- 생체 내 직접 삽입 가능한 다기능 인터페이스 개발, 식도암 스텐트에 적용 - 치유 뿐 아니라 재협착 방지, 약물의 전달 및 암세포의 효과적인 치료가능 식도의 내강이 좁아져 음식물을 삼키기가 어려운 상태인 식도협착을 유발하는 식도암은 연하곤란*이 발생하는 시점에 이미 암이 상당히 진행되고 전이가 동반되는 사례가 많아 환자의 생존율이 매우 낮다고 알려져 있다. 또한 수술적 방법에 의한 사망률이 여타 암에 비해 매우 높은 30%에 육박하고, 방사선 치료나 항암약물요법 역시 일부에서만 효과를 보고 있다. 이러한 식도암 환자들에게 연하곤란을 줄여 삶의 질을 높이려는 목적으로 개발된 식도암 스텐트는 악성 식도암세포에 의한 재협착으로 아직 반복성 재발의 가능성이 큰 것으로 알려져있다. 최근 국내연구진이 암세포의 재협착을 최소화하고, 동시에 기존 방사선 치료 등의 항암치료와의 시너지 효과를 보이는 새로운 스텐트를 개발하여 주목받고 있다. *연하곤란 : 삼킴 곤란, 음식이 식도 내에서 내려가다가 지체되거나 중간에 걸려서 내려가지 않는 것 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 생체재료연구단 정영미 박사, 화학키노믹스연구센터 이지연 박사팀은 성균관대학교(총장 정규상) 화학공학부 김태일 교수팀과의 공동연구를 통해 치료를 위한 약물전달이 가능한 새로운 식도암 스텐트를 개발하였다. 연구진은 형상기억합금(Nitinol, 니티놀)** 소재의 스텐트 표면에 나노구조를 효과적으로 형성하여, 약물의 방출속도를 조절하여 식도암을 치료할 뿐 아니라, 식도암 스텐트의 가장 큰 문제점인 암조직의 재협착을 최소화 할 수 있다고 밝혔다. **니티놀(Nitinol) : 니켈과 티탄을 섞은 비자성 합금, 변형되어도 일정한 온도에서 원래의 모습으로 돌아가는 성질을 나타냄. KIST-성균관대 공동연구진은 기존 식도암 스텐트 표면에 생체친화성 고분자를 이용하여 수십에서 수백나노의 작은 나노기공을 형성하고, 항암약물이 균일하게 담지될 수 있게 하였다. 또한, 약물 위에 금 박막을 형성하였는데, 이 나노구조 위의 금 박막은 효과적인 광열전환효과(light-to-heat conversion)을 나타내 카테터(catheter)***로부터의 적외선을 흡수하여 항암세포를 열로 죽이는 온열요법(thermotherapy)을 가능하게 하였다. ***카테터(catheter) : 관상기관(식도, 위 등)에 삽입하는 튜브형의 기구. 더 나아가 열에 의해 담지된 약물이 서서히 방출될 수 있음을 실험을 통해서 확인하였으며, 표면 나노구조물이 재협착을 최소화 할 수 있는 구조임을 밝혀 치유뿐만 아니라 재발도 최소화 할 수 있는 가능성을 확인한 바 있다. 본 연구에서는 동물체내에서 사람식도암환경을 모사한 인간 식도암 세포를 포함하는 콜라겐 튜브를 제작하고 제작된 식도암 모사 플랫폼을 동물체내에 집적하여 약물의 전달 및 사람암세포의 효과적인 치유가 가능함을 밝혀 향후 임상에서 사용할 수 있는 길을 열었다. KIST 이지연 박사는 “본 연구에서는 약물 담지, 약물 방출 조절, 열치료, 식도암세포 재협착 방지등 다양한 기능을 가진 식도암 스텐트를 성공적으로 개발하였다.”고 말했으며, KIST 정영미 박사는 “개발된 식도암 스텐트는 재협착을 최소화할 수 있는 구조로 치유뿐만 아니라 재발도 최소화할 수 있다.”고 말했다. 성균관대학교 김태일 교수는 “이번 연구로 다기능 스텐트가 효과적인 암세포의 치유를 가능하게 한다는 것이 밝혀져, 향후 임상을 통해 검증된다면 많은 식도암 환자들의 치유에 새 장을 열 것이라 기대한다.”고 밝혔다. KIST-성균관대 공동연구진은 KIST 나노포토닉스연구센터의 권석준 박사의 협조를 받아 광열효과의 시뮬레이션을 진행하였고 성균관대 이소리, KIST의 황교연, 김태희 학생이 제1저자로 참여하였다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원으로 KIST 기관고유사업과 바이오의료기술개발사업, 개인기초연구지원사업, 선도연구센터(ERC; 진단/치료용 고분자소재 연구센터) 지원사업으로 진행되었으며, 연구결과는 나노소재 과학 분야의 국제학술지인 ‘ACS Nano’(IF: 13.709, JCR 분야 상위 4.035 %)에 최신호에 게재되었다. * (논문명) On-demand drug release from gold nanoturf for a thermo- and chemotherapeutic esophageal stent (TES) - (제1저자) 성균관대학교 이소리 학생 한국과학기술연구원 황교연 학생연구원 한국과학기술연구원 김태희 학생연구원 - (교신저자) 한국과학기술연구원 정영미 책임연구원 한국과학기술연구원 이지연 선임연구원 성균관대학교 화학공학부 김태일 교수 <그림설명> <그림 1> (좌측) 본 연구에서 사용한 약물방출 가능한 식도암 스텐트의 표면구조 (우측) 식도암세포의 사멸 결과 <그림 2> 그림(a) 광열현상에 따른 약물의 방출을 나타내는 그림 그림(b) 표면에 자라고 있는 식도암세포(OE33)의 단위면적당 수를 표현한 결과 그림(c, d) 붉은색으로 표현된 결과가 광열효과에 의해서 방출된 약물의 양을 보여주고 있음. 나노구조물(nanoturf)가 있는 구조물은 일반항암제를 코팅한 DOX의 경우보다 낮은 세포흡착율을 보여주고 있으며, 나노구조물에 약물이 담지된 경우(nanoturf w/DOX)가 가장 낮은 식도암 밀도를 보여주고 있음. 또한 나노구조물이 있는 경우 시간이 지날수록 점점 세포수가 낮아지는 결과를 보임. <그림 3> 연구진이 개발한 식도암모델의 튜브와 식도암 스텐트를 가지고 있는 실험 쥐의 사진. 적외선조사에 의한 광열효과를 확인함.

- KIST-(Dana-Farber Cancer Institute) 공동연구진, DNA 접기 기술로 세포 내 침투 효과 높이는 형태의 나노구조체 제작 - 향후, 다양한 형태의 DNA 나노구조체로 약물전달체, 암 치료제 등에 활용 인류의 평균 수명이 늘어나면서 질병과 건강에 대한 관심이 높아지고 있다. ‘암’(Cancer) 질환과 관련하여 국내 성인 3명 중 1명이 암을 겪는다는 통계에서 볼 수 있듯, 암은 흔한 질병이 되었으며 치료를 위한 많은 연구가 이뤄지고 있다. 특히 나노구조체를 이용한 암 치료제가 암 세포에 효과적으로 전달되도록 하는 연구가 활발하게 진행되고 있다. 국내 연구진이 DNA를 접는 기술을 개발, 원하는 형태의 DNA 나노구조체를 제작하여 효과적인 세포 암 치료의 가능성을 주목받고 있다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 류주희 박사팀은 다나파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute) 윌리엄 시(William Shih) 교수 연구진과 공동연구를 통해 DNA 접기 기술을 개발하여 기존의 나노구조체 제조방법으로는 만들기 어려운 다양한 형태의 DNA 나노구조체를 제작했다. 또한 공동연구진은 이 기술로 정교하게 제작된 여러 형태의 나노구조체들의 세포 침투도를 분석했다고 밝혔다. 최근 학계의 연구결과에서는 나노구조체의 모양과 크기에 따라서 세포에 침투할 수 있는 성질이 크게 달라진다는 점이 대략적으로 밝혀졌으나, 이 나노구조체를 원하는 모양과 크기로 만들기가 매우 어려워서 정교한 연구를 수행하기는 어려운 실정이었다. 연구진이 개발한 DNA 접기 기술은 뼈대가 되는 하나의 긴 DNA에 상호보완적인 여러 개의 짧은 DNA들을 이용하여 종이접기 하듯이 접어서, 원하는 형태의 나노구조체를 만드는 것이다. DNA 가닥들이 결합을 통해 이중나선을 형성하면서 특정형태를 이루는데, 다양한 형태의 구조체를 수 나노미터(nm, 10억분의 1m) 크기로 정밀하게 만들 수 있다. 정교한 제어를 통해 만들어진 DNA 나노구조체는 뛰어난 생체 적합성 등으로 약물전달체로서 밝은 전망을 가지고 있다. 연구진은 11가지 종류의 서로 다른 크기와 모양을 가진 DNA 나노구조체를 제작하여 다양한 세포에 침투시키는 실험을 진행했다. 그 결과, 모든 세포에서 나노구조체의 조밀함*이 높을수록 세포로의 침투도가 높아지는 것을 확인하였다. 구조체의 내부가 채워져있는 조밀함이 높은 나노구조체(L-block, 그림 1 참조)의 경우 같은 무게의 대조군에 비해 15배 이상 향상된 세포 투과도를 나타내었다. *조밀함(compactness) : 부피에 대한 표면적의 비율 KIST 류주희 박사는 “이번 연구 결과로 DNA 접기 기술을 통해 세포 침투 능력이 우수한 나노구조체를 제작하는 것이 가능해졌다. 향후 이 기술로 DNA 나노구조체가 암 치료제와 같은 약물 전달을 위한 전달체로 활용되는데 큰 기여를 할 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 다나파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)는 하버드 의대 부속병원으로 세계적으로 유명한 암전문 병원이다. KIST는 DFCI와 지속적으로 공동연구를 해왔으며, KIST의 약물전달기술을 DFCI의 임상적으로 유용한 치료타겟에 적용해보는 것을 목표로 공동연구 확대 발전을 위해 KIST-DFCI 현지 랩을 3 년째 운영하고 있다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원을 바탕으로 한 KIST 기관고유사업으로 수행되었으며, 연구결과는 ‘Nano Letters’ (IF : 12.712, JCR 분야 상위 3.45%) 최신호에 게재되었다. * (논문명) Modulation of cellular uptake of DNA origami through control over mass and shape - (제1저자) Maartje Bastings, Frances Anastassacos, Nandhini Ponnuswamy (Dana-Farber Cancer Institute, Post-doc 및 박사과정 학생) - (교신저자) 한국과학기술연구원 류주희 선임연구원 William Shih (Dana-Farber Cancer Institute, Professor) <그림설명> <그림 1> KIST-다나파버 암연구소 공동연구진이 개발한 DNA 접기 기술로 만들어진 다양한 크기와 모양의 DNA 나노구조체. (대조군 2개를 제외한 9개의 구조체만 표현) - 세포 내 투과에 영향을 미치는 나노구조체의 영향을 분석하기 위해 크기와 모양을 비교할 수 있도록 각각 다양한 형태의 나노구조체를 제작 ※ 네모박스는 각각의 나노구조체를 투과전자현미경으로 관찰한 실제 투과 이미지 - 11가지 나노구조체의 조밀함(Compactness, 부피에 대한 표면적의 비율), 비율(Aspectratio, 구조체의 가장 긴 길이/가장 짧은 길이, 원의 경우 1) 등을 계산해서 이러한 수치 중 어떤 수치가 세포내 침투도와 가장 큰 상관이 있는지 분석하였고, 그 결과 나노구조체의 조밀함(나노구조체의 내부가 비워져있느냐 or 채워져있느냐)이 세포 내 침투도와 가장 큰 상관이 있다는 것을 확인

- 암세포만 공격하는 체내 항암 면역세포를 활성화시키는 나노입자 개발 - 암 성장 억제 및 박멸, 면역력 증가로 글로벌 항암 신약 개발 기대 기존의 암 치료는 대부분 외과적 수술에 이은 화학치료요법에 의존하고 있는데, 이는 수술에 따른 고통, 화학요법에서 비롯된 전신성 부작용을 동반할 뿐 아니라 전이와 재발로 악순환을 겪는다. 최근 국내 연구진이 기존의 암 치료기술의 부작용과 한계를 해결할 수 있는 체내의 면역세포를 이용한 항암면역 치료기술로 비임상에서 큰 효과를 거둔 연구를 발표해 많은 의료진과 연구진에게 주목받고 있다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산 박사와 경북대 화학공학과 이은정 교수팀은 공동연구를 통해 체내 면역세포를 효과적으로 활성화 할 수 있는 나노입자 개발에 성공했다. 이 항암면역 나노입자는 암세포만을 특이적으로 공격할 수 있는 면역시스템을 활성화시킴으로써, 종양 동물모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있을 뿐 아니라 2차 암 재발도 방지할 수 있을 것으로 기대된다. 암세포는 다양한 회피 방법을 통해 체내면역세포의 공격으로부터 자신을 방어한다. 대표적으로 암세포는 자신의 표면에 공격 무력화(‘Don’t eat me’) 신호를 내는 단백질(CD47)을 발현시켜 면역세포의 공격을 회피한다. 본 연구진은 우리의 면역 시스템이 암을 ‘적 (danger signal)’으로 인식하게끔 함으로써 암을 제거하도록 하는 전략을 구축하였다. 연구진은 약물의 담지가 가능하고 암 조직 지향성을 가지고 있는 생체 유래 나노 소재인 페리틴 나노입자 표면에 특정 단백질(SIRPα)을 표출하여, 암세포의 공격 무력화(‘Don’t eat me’) 신호를 차단시켜 암세포를 효과적으로 잡아먹는 것을 확인하였다. 또한 케이지 형태의 나노입자의 내부에 세포사멸 유도제를 삽입(담지)하여 선천성 면역세포의 탐식기능을 향상시키고 우수한 효능을 갖는 항암 치료제를 도출하였다. 항암 치료 약물로서의 특성을 검증해 본 결과, 정맥 주사 경로를 사용해도 암 조직으로 매우 높은 효율로 전달되었고, 전신성의 암세포 특이적 면역반응을 나타냈다. 연구진은 종양 쥐 모델에서 항암면역 나노입자를 혈관 주사를 통해 투여하였을 때, 암세포의 성장이 현저히 저해될 뿐 아니라 성장된 암을 완전히 제거할 수 있음을 확인하였다. 특히, 개발한 나노입자로 치료한 동물 모델의 경우 암에 대한 면역력이 생겨 2차 암에 대한 지속적인 치료 효과까지 유도함을 알 수 있었다. KIST 김인산 박사는 “암세포를 직접 공격하는 것이 아닌 체내에 있는 면역세포를 활성화시켜 암을 공격하는 나노입자는, 기존 항암제의 한계를 극복할 수 있는 차세대 항암 치료제로 활용이 가능할 것으로 기대한다” 라고 밝혔다. KIST는 지난 16일(화) ㈜삼양바이오팜과의 기술이전 조인식을 통해 총 기술료 50억 원(*착수기본료 5억 원 및 임상단계별 마일스톤 45억 원, 경상기술료 순매출의 3%(별도))에 관련기술을 기술 이전했다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 리더연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Materials’(IF : 19.791, JCR 분야 상위 1.37 %)에 최신호에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 항암면역 나노입자(FHSIRPα-dox)의 항암 치료 모식도 면역원성 세포사멸 유도제을 담지하고 암세포의 ‘Dont eat me’ 신호를 차단할 수 있는 SIRPα 단백질이 표면에 노출된 나노입자가 초기의 선천면역세포를 활성화시켜 암에 특이적으로 반응할 수 있는 체내 면역반응을 지속적으로 일으킬 수 있음을 나타낸 모식도이다. <그림 2> SIRPα 단백질이 표면에 표출된 나노입자의 식세포 암세포 탐식 기능 항진 효과 다양한 암세포에 대하여 선천면역세포(포식세포, 수지상세포)의 탐식 기능이 개발된 나노입자에 의하여 증가함을 확인하였다. <그림 3> 면역원성 세포사멸 유도제를 담지하고 SIRPα 단백질이 표면에 표출된 항암면역 나노입자(FHSIRPα-dox)의 항암 효과 종양 쥐 모델에서 항암면역 나노입자를 혈관 주사를 통해 치료하였을 때 다른 대조군에 비해 암세포의 성장이 현저히 저해될 뿐 아니라 성장된 암을 박멸할 수 있음을 확인하였다. <그림 4> 항암면역 나노입자(FHSIRPα-dox)의 항암 백신 효과 항암면역 나노입자로 치료한 종양 쥐 모델에서 1차 암을 수술로 제거하고 같은 암을 2차로 심어준 경우, 100% 모든 쥐에서 암이 자라지 않는 것을 보아 암에 대한 지속적인 치료 효과가 생김을 확인하였다.

- 특수 코팅 표면에 체액 한 방울, 색 변화로 질병 진단하는 바이오센서 기술 - 다양한 질병을 동시 진단 가능, 향후 환자맞춤형 진단 및 치료에 활용 기존의 환자에 대한 진단검사는 전문 의료인이 환자의 혈액을 다량으로 채취해 분석을 수행했다. 그러므로 정기적인 혈액검사를 해야 하는 입원 환자들이나 채취가 어려운 신생아 및 영유아, 주사로 인한 통증과 거부감을 가지는 환자들의 큰 불편을 초래하였다. 또한 혈액 검사법의 경우 직접 병원을 방문해야 하고 결과의 확인에도 상당한 시간이 소요되는 번거로움이 있었다. 최근 국내 연구진이 체액 한 방울만으로 여러 가지 건강 상태를 빠르고 간단하게 진단할 수 있는 새로운 바이오센서 기술을 개발했다고 밝혔다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 생체재료연구단 서정목 박사팀과 연세대학교 전기전자공학부 이태윤 교수팀은 공동연구를 통해 혈액이나 단백질이 묻지 않는 기능성 표면을 구현하고 그 위에서 혈액을 비롯한 눈물, 땀, 소변 등의 체액을 물방울 형태로 이동시키거나 수십 마이크로리터(microliter, μL, 백만분의 일 리터) 단위로 분배할 수 있는 바이오센서 기술을 개발하였다고 밝혔다. 연구진이 개발한 기술은 1 cc 미만의 소량의 혈액이나 체액만으로 동시에 여러 가지 질병 유무나 환자의 건강 상태를 진단할 수 있기 때문에 병원 중심의 기존 진단 체계에서 환자 중심의 진단 체계로의 전환의 시발점이 될 것으로 전망된다. KIST-연세대 공동연구진은 개발된 표면을 이용하여 한 방울의 체액으로 여러 가지 건강 상태에 대한 진단이 가능한 바이오센서 시스템이 구현 가능하다는 것을 입증했다. 휘어지거나 늘어날 수 있는 얇은 신축성 실리콘(silicone) 소재 위에 기능성 접착제 및 나노입자를 스프레이 코팅하여 표면장력이 낮은 기름이나 단백질을 포함한 혈액, 바이오 샘플에도 젖지 않는 초발수성 및 발유성(superamphiphobic)을 동시에 지닌 코팅 표면을 형성하였고, 진공흡입장치를 이용하여 표면 위에서 여러 가지 액체를 방울 형태로 이동시키거나 수십 나노리터로 분배시킬 수 있는 미세 액적 제어 시스템(droplet manipulation system)을 개발 하였다. 연구진은 이러한 액적 제어 시스템의 미세 패턴에 각각 혈당, 요산, 젖당 농도에 따라 색이 변화하는 시료를 사전 처리하여 소량의 혈액 한 방울만으로 체내의 혈당, 요산, 젖당의 농도를 정밀하게 검출하는 것에 성공하였다. 또한 혈당 농도 측정을 통하여 실제 당뇨병 여부를 성공적으로 진단할 수 있었다. KIST 서정목 박사는 “이번 연구를 통해 기존 혈액검사 시 필요한 혈액량의 100분의 1에 불과한 소량의 혈액만으로 환자의 건강 상태나 다양한 질병 유무를 검사할 수 있는 가능성을 확인할 수 있었다.”라고 말하며, “향후 혈액채취에 거부감이 있거나 채취가 어려운 사람들, 혹은 빈번한 혈액 검사가 필요한 환자들의 질병 관리에 큰 도움을 줄 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민)지원으로 KIST 기관고유사업과 나노소재기술개발사업으로 수행되었으며, 연구결과는 나노과학 분야 최상위 국제학술지인 ‘ACS NANO’(IF : 13.942, JCR 분야 상위 3.27%))에 1월 15일(월) 온라인에 게재되었다. * (논문명) A Single-Droplet Multiplex Bioassay on a Robust and Stretchable Extreme Wetting Substrate through Vacuum-Based Droplet Manipulation - (제1저자) 연세대학교 한희탁 박사 과정 - (교신저자) 한국과학기술연구원 서정목 박사, 연세대학교 이태윤 교수 <그림설명> <그림 1> 초소유성 표면 구현 및 액적 제어 기술 A. 스프레잉 코팅 기법을 이용한 초소유성 표면 구현 및 초친수성 미세 패턴 형성모식도. B. 제작된 초소유성 표면의 SEM 이미지. 마이크로/나노 계층 구조를 지니고 있다. C. 초소유성 표면 및 초친수성 표면 위에서의 액체 사진. 초소유성 표면 위에서는 여러 가지 액체들이 액적 형태로 존재하는 반면 초친수성 표면에서는 완전히 젖어버리는 것을 확인할 수 있다. D. 초수유성 표면 기반의 액적 제어 시스템을 이용한 미세 액적 분배 사진. 샘플 액적으로부터 수십 마이크로리터의 의 미세 액적이 분배되는 것을 확인할 수 있다. <그림 2> 초소유성 액적 제어 시스템을 이용한 한 방울의 액적 샘플내의 혈당, 요산, 젖당 검출 및 당뇨병 진단 A. 샘플 시료 한 방울을 이용한 혈당, 요산, 젖당 다중 검지 모식도. B. 다중 검지를 통해 정밀하게 검출된 생체지표 농도. C. 건강한 쥐와 당뇨병 쥐의 혈장 샘플 채취 모식도. D. 초소유성 표면 기반의 액적 제어 시스템을 이용한 혈장 내 포도당 농도 검출 결과 및 상용 당뇨병 진단 기기와의 비교.

- 면역세포와 상호작용하여 조직재생을 유도하는 하이드로젤 개발 - 의료용 생체재료로써 혁신 신약 시장 개척 기대 교통사고나 뇌졸중 등으로 인해 중추신경계가 손상되면 이차적인 신경변성이 일어나 신경조직에 결손이 생기고 물혹(낭포성 공동)이 발생하는데, 이는 신경회로의 재생을 억제하고 줄기세포의 생착을 방해하는 등 회복에 큰 저해요소가 되고 있다. 이러한 낭포성 공동의 생성을 억제하기 위해 다양한 생체재료들이 개발되었지만, 고형의 물질들은 불규칙한 형태의 손상부위를 효과적으로 메워주지 못하고 젤 타입의 물질들은 조직 내 강도나 지속성의 문제로 인한 기능 수행에 한계가 있었다. 최근 국내연구진이 중추신경계 손상 후 물혹(낭포성 공동)이 생기는 것을 억제하는 신개념의 하이드로젤(hydrogel)*을 개발하여, 척수 손상 시 중추신경계 조직의 재생을 유도하는 새로운 치료법을 제시하였다. * 하이드로젤(hydrigel) : 물이 기본 성분으로 들어 있는 젤리 모양의 물질 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 생체재료연구단 송수창 박사팀은 아주대학교 뇌과학과 김병곤 교수팀과의 공동연구를 통해 면역세포를 젤(gel) 내에 머물게 하여 물혹(낭포성 공동)의 생성을 억제하는 주입형 하이드로젤 개발에 성공했다. 연구진은 개발한 하이드로젤이 외상 후 발생하는 물혹을 억제하여 2차 손상으로부터 신경세포들을 보호하고 재생을 돕는 것이 가능하다고 밝혔다. KIST 송수창 박사팀은 첫째, 불규칙한 손상부위를 메우기 위한 온도감응성 하이드로젤의 적용, 둘째로 조직 내 지속성 문제를 해결하는 빠른 조직 재생효과를 유도하기 위한 면역시스템이라는 두 가지 측면에서 접근하였다. 연구진은 상온에서는 액상을 유지하지만 체온에서는 증가된 온도로 인해 고형의 젤로 변화하는 온도감응성 폴리포스파젠 하이드로젤이라는 물질을 사용했다. 또한 면역 기능을 조절하는 대식세포**를 효과적으로 잡아주는 물질(이미다졸(imidazole)) 그룹을 하이드로젤에 도입함으로써, 하이드로젤 내에 대식세포가 효과적으로 머물게 하여 생성된 섬유성 세포외기질단백질이 하이드로젤 부위를 채워줌으로써 조직결손을 메우는 시스템을 개발할 수 있었다. ** 대식세포 : 혈액, 림프, 결합 조직에 있는 백혈구로 세포로 침입한 병원균이나 손상된 세포를 포식하여 면역기능 유지에 중요한 역할을 한다. KIST 송수창 박사는 “개발된 하이드로젤은 생체 적합성이 뛰어나면서도 물혹을 효과적으로 막아주고, 중추신경계 손상으로 인한 2차적 신경변성을 막아 신경계 손상 환자들의 증상을 완화할 수 있다.”라고 말하며, “또한 이 기술은 각종 다른 조직재생 인자들과 함께 사용되어 신경변성 억제를 넘어선 신경재생을 유도하는 시스템으로 적용될 수 있을 것으로 전망한다”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원으로 한국연구재단 바이오의료기술개발사업 “줄기세포 및 유전자 전달을 위한 다기능 온도감응성 하이드로젤 개발”과제(총괄과제책임자, KIST 송수창 박사) 및 KIST 기관고유사업의 지원으로 이루어졌으며, 본 연구결과는 국제학술지 ‘Nature Communications’ (IF : 12.124) 9월 14일(화) 온라인 판에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 척수손상 모델에서의 주입형 하이드로젤의 도입 및 조직재생 유도과정 <그림 2> 하이드로젤 주입 후의 공동의 생성 억제 효과 및 그에 따른 행동능력 증가

- DNA 나노스위치 개발로 물리적 개폐를 통해 단백질의 활성을 조절 - 세포의 활성 및 정교한 조작이 가능, 신개념 세포치료제 개발 기대 세포는 외부의 물리, 화학적 신호를 인식하여 그에 따른 신호 단백질의 활성을 끊임없이 가역*(可逆, reversible)적으로 조절하면서 항상성을 유지한다. 예를 들어, 세포 주기(cell cycle)에 관여하는 단백질이 활성화 되면 세포가 분열이 시작되고, 분열이 끝난 후엔 단백질의 활성이 억제되는데, 이러한 가역반응에 문제가 생겨 세포가 끊임없이 분열되면 암을 유발하게 된다. *가역 : 화학반응에서 반응 조건에 따라 정반응과 역반응이 모두 일어날 수 있는 반응 이렇듯 단백질의 활성을 인위적, 가역적으로 조절하면 세포 내에서 일어나는 대부분의 생명현상을 원하는 대로 조절할 수 있는데, 기존에 쓰이던 가장 대표적인 방법은 외부의 물리, 화학적 자극(pH, 온도, 빛 등)에 반응할 수 있는 반응기를 원하는 단백질 내부에 삽입하는 것이나, 해당 단백질의 구조와 기능을 면밀히 파악하고 있어야만 가능하다는 한계가 있다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 테라그노시스연구단 김소연 박사팀은 조절하고자 하는 단백질의 구조 및 기능과 무관하게 범용적으로 사용될 수 있는 나노스위치를 개발했다. 연구진은 생체 내 DNA 나노구조체를 케이지(cage)로 이용하고, 단백질의 활성을 인위적, 가역적, 반복적으로 조절하는데 성공했다고 밝혔다. KIST 김소연 박사팀은 원하는 단백질이 정사면체 모양의 DNA 나노케이지(DNA nano cage) 안쪽에 위치하도록 DNA 염기서열을 구성하였고, 정사면체의 한 변이 외부 자극의 일종인 산도(pH) 변화에 의해 가역적으로 개폐될 수 있도록 설계함으로써, pH 변화에 따른 단백질의 외부 접근성을 조절하였다. 기존의 방법은 주로 나노 입자를 케이지로 이용하여 단백질을 가두어 두었다가 특정 신호에 의해 단백질을 물리적으로 방출하는 방식이여서, 방출된 단백질을 다시 가두는 역반응을 유도하기 어려웠다. 즉, 가역 반응을 모사할 수 없어 반복적으로 활성을 조절하는 것이 쉽지 않았다. 그러나, 이번 연구진이 개발한 나노스위치의 경우 단백질을 나노케이지 내부에 고정시킴으로써 나노케이지의 개폐를 통해 단백질의 활성을 가역적으로 조절할 수 있었다. 연구진은 개발한 DNA 나노케이지에 단백질(RNase A*)을 가두어 놓은 경우, 외부 용액에 있는 다른 단백질과의 접근성 및 RNase A 단백질의 활성이 모두 억제되었으나, 산도(pH)를 바꾸어 나노케이지를 열게 되면 억제되었던 접근성 및 단백질의 활성이 모두 증가되는 것을 확인하였다. 특히 pH를 연속적으로 바꾸어 가며 단백질의 활성을 측정한 결과, 반복적인 활성 조절이 가능함을 밝혀냈다. **RNAse A : RNA를 분해하는 효소 단백질, pH(4.0-9.0)와 온도(4-70 ℃)의 변화와 무관하게 활성을 유지하는 특성을 지님. 주로 암세포 내 RNA를 분해함으로써 암세포를 제거하는 용도로 사용 KIST 김소연 박사는 “본 연구로 개발된 DNA 나노스위치를 단분자 수준에서 작동하면, 기존에 알려지지 않은 단백질의 생물리학적 특성을 규명하는 연구에도 적용될 수 있다.”고 말하며, “개발된 DNA 나노케이지는 세포 내 전달체로도 사용이 가능하여, 세포의 움직임, 주기(cell cycle), 나아가 줄기 세포의 타입(운명)까지도 정교하게 조작하는 방법으로 응용이 가능하여 향후 신개념 세포 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원으로 KIST 기관고유사업과 한국연구재단 이공분야 기초연구사업 등의 지원을 받아 수행되었으며, 연구결과는 미국 화학회에서 발행되는 나노 분야의 국제학술지인 ‘ACS Nano’(IF = 13.942)에 8월 28일(월) 온라인 게재되었다. <그림설명> [그림 1] pH 에 감응하는 DNA 나노 케이지를 이용한 단백질의 활성 조절 모식도. DNA 나노케이지 안쪽으로 단백질이 위치하도록 DNA 염기 가닥에 직접 공유 결합시켰다. DNA 나노케이지 정사면체의 한쪽 변을 pH에 민감한 염기서열로 구성하여, DNA 나노 케이지가 pH에 따라 개폐될 수 있게 설계함으로써, 단백질과 주변의 다른 단백질(항체)의 접근성 및 활성을 pH에 의해 가역적으로 조절할 수 있게 하였다. [그림 2] DNA 나노케이지의 pH 감응성 측정. (A) pH가 낮아져 용액이 산성을 띄게 되면 DNA 나노케이지 정사면체의 한 변을 구성하는 DNA 염기 서열 특성에 i-motif 구조가 생기면서 변이 풀리게 된다. (B) pH에 따라 DNA 나노케이지의 한쪽 변이 개폐됨을 확인하기 위해, DNA 나노케이지의 양 꼭지점에 해당하는 위치에 두 개의 형광 염료를 표지하고, 두 형광 염료의 거리를 형광 공명 에너지 전달 현상 (FRET)으로 측정하였다. pH가 낮아져 용액이 산성을 띄게 되면 i-motif 구조가 생기면서 두 형광 염료의 거리가 짧아지고, 형광 공명 에너지 전달 현상이 극대화됨을 보여준다. [그림 3] DNA 나노케이지를 이용한 단백질의 접근성 조절. (A) DNA 나노케이지 밖의 항체가 DNA 나노케이지에 갇혀있는 단백질 (RNase A, RA)과 반응할 수 있는지 여부를 확인하기 위한 단분자 풀다운 방법의 모식도. 유리 표면에 부착된 RA 특이적 항체에 의해 풀다운 된 단백질의 개수를 세기 위하여, RA 혹은 DNA 나노 케이지에 Cy3 형광 염료를 표지하였다. (B) 하얀색으로 형광을 나타내는 점들이 유리표면에 있는 항체에 의해 포획된 단백질을 나타낸다. DNA 나노케이지 안에 단백질이 위치하는 경우 (Td-IN-RA)에 용액의 pH가 높아져 산성에서 염기성으로 바뀌게 되면 DNA 케이지 안에 존재하는 단백질이 갇히게 되면서 유리판 표면위의 항체에 의해 포획되지 않으나, pH가 다시 산성으로 바뀌게 되면 DNA 케이지가 열리게 되면서 유리표면의 항체에 의해 포획됨을 나타낸다. [그림 4] DNA 나노케이지를 이용한 단백질 활성 조절 및 가역성 확인. (A) DNA 나노케이지 안에 단백질이 위치하는 경우, pH를 높여 나노케이지를 닫게 되면 (초록색 별 그래프) 단백질의 활성이 저해됨을 확인하였다. (B) 단백질의 활성을 여러번에 걸처 가역적으로 조절 가능한지 확인하기 위해 pH를 연속적으로 바꿔가면서 DNA 나노케이지 안에 있는 단백질의 활성을 측정하였다. 연속적으로 pH를 3번 이상 변화시켜도 단백질의 활성이 가역적으로 조절될 수 있음을 확인하였다.

전립선암을 소변검사만으로 간단히 진단한다 - 소변 내 융합유전자를 통증 없이 고감도로 검출하는 비침습 기술 개발 - 소변을 활용한 암 진단용 유전자 검지 및 맞춤형 진단 연구에 기여 최근 국내 연구진이 소량의 소변만으로 전립선암을 진단할 수 있는 새로운 방법을 개발했다고 밝혔다. 혈액 검사와 같은 기존 진단법은 침습적 검사법으로 통증과 부정확함이 단점으로 지적되었던 반면, 이 기술은 소변검사와 같은 비침습적인 방법으로 빠르고 정확하게 전립선 암을 진단할 수 있어 향후 다양한 비침습적 진단법 개발에 도움이 될 전망이다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 생체재료연구단 이관희 박사팀은 서울아산병원 비뇨기과 김청수 교수팀, 미국 존스홉킨스 대학 Peter Searson 교수팀과의 공동연구를 통해, 전립선암 환자의 소변에 극미량으로 존재하는 다중의 융합유전자를 자성입자와 금 나노입자를 이용해 검출하는 데 성공했다. 연구진은 본 연구를 통해 침습적 기술을 주로 사용하는 기존 진단법의 한계를 극복함과 동시에 보다 정확한 전립선암 진단이 가능할 것으로 내다봤다. 최근 학계의 발표에 따르면, 한국인의 악성 전립선암 발병 비율이 다른 나라에 비해 높은 것으로 나타났다. 그 원인으로 조기발견의 어려움과 기존 검사법의 부정확함이 지목되고 있는데, 암은 악성일수록 전이가 빠르게 일어나고 치료가 어려워져 이를 극복하기 위한 연구의 중요성이 강조되고 있다. 기존 방식은 혈액 검사를 통해 전립선 특이항원(PSA, Prostate Specific Antigen) 농도를 확인하고 일정 농도 이상인 경우 정밀 조직 검사를 통해 암 발생 여부를 확진하는 방식이다. 하지만 혈액 내 PSA 농도가 호르몬 변화에 따라 영향을 받을 수 있으며 암과 관련한 직접적인 정보를 전달하지 못하는 문제가 있었고, 또한 혈액 검사법의 경우 병원을 방문해야만 하는 번거로움이 있어 검진률이 매우 낮아지는 문제가 있었다. 본 연구팀은 이러한 문제점들을 해결하기 위해 시료 채취가 간편하고 보다 정확하게 전립선암 진단이 가능한 새로운 검지물질 진단법을 개발하였다. 연구진은 전립선암에서 특이적으로 발현된다고 알려져있는 융합유전자의 경우 암의 진행 단계에 따라 그 종류가 달라진다는 점에 착안해 동시 다중검지를 위해 길이가 서로 다른 바코드 DNA를 사용하였다. 바코드 DNA는 상점에서 상품의 정보를 저장하고 있는 바코드처럼 타깃 융합유전자의 정보를 알려주는 DNA이다. 이러한 바코드 DNA를 금 나노입자에 부착 시켜 신호를 증폭 시키고 마지막 검지 단계에서 물질이 전기장에서 이동하는 전기영동법(Electrophoresis)을 통해 바코드 DNA를 길이에 따라 분리시키게 되면 소변 내 존재하는 융합 유전자를 고감도로 동시에 3종 이상 검사할 수 있는 기술을 개발했다. KIST 이관희 박사는 “본 연구로 개발된 바이오 바코드 방법은 10cc 정도의 소량의 소변만으로 극미량으로 존재하는 융합 유전자를 검지할 수 있다. 소변을 통한 검지법인 만큼 환자에게 통증 유발이 없어 검사법에 대한 거부감을 줄일 수 있다. 또한 이 검진 방법에 적용된 기술은 다양한 질병 특이 유전자를 검지하는 진단 분야 및 질병 예후 예측을 위한 연구에 적용될 수 있다” 고 말했다. 본 연구는 미래창조과학부(장관 최양희) 바이오의료기술개발사업의 “전립선암의 비침습 자가진단을 위한 소변 모니터링 센서 개발” 과제(세부과제책임자, KIST 이관희)로 수행되었으며, 연구결과는 생체재료 분야의 국제학술지 ‘Biomaterials’(IF:8.387) 최신호에 게재되었다. <그림설명> <그림 1> 금 나노입자를 이용한 융합유전자 검지 모식도 <그림 2> 환자 소변 내 존재하는 융합유전자 검지 결과 및 다양성

KIST-서울대 공동연구팀, 암 혈관세포 특이 단백질 발굴 및 이를 제거하는 항암치료제 개발 - 암 혈관세포에만 특이적으로 발현되는 ‘Doppel’(단백질) 발굴 - ‘Doppel’ 적중하여 제거하는 경구용 헤파린 유도체 개발, 항암효과 검증 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 테라그노시스연구단 김인산 박사 연구팀과 서울대 융합과학기술대학원 및 약학대학 변영로 교수 연구팀은 항암제를 회피하는 능력을 가지고 있는 암세포를 직접 적중하는 대신에 비교적 형질의 변화와 적응력이 낮고, 암조직의 생존에 필수적인 암 혈관세포만 선택적으로 적중할 수 있는 단백질을 발굴하였으며, 이를 적중하는 기술을 개발하여 항암효과를 검증했다. 기존의 암 혈관형성을 억제하는 아바스틴(*용어설명)과 같은 항암제가 개발되어 임상에서 사용 중에 있으나 암 혈관에만 선택적으로 작용하지 않는 부작용이 있었으며, 장기적으로는 암 조직이 다른 혈관형성기전을 진행함으로써 암세포가 계속 생존할 수 있게 된다. 본 연구팀은 이 두 가지 문제 중 첫 번째 문제인 부작용을 줄일 수 있는 길을 규명했다. 발굴한 특정 단백질이 암 혈관에만 선택적으로 작용함으로써 다른 조직에는 영향을 최소화 한다는 것을 밝혔다. 연구팀은 향후 추가 연구를 통해 암혈관형성의 새로운 경로 발현까지 억제할 수 있는 방법을 개발하는 것을 목표로 하고 있다. 이번 연구의 또 다른 중요한 의미는 환자의 치료편의성을 높인 경구용 항암제의 개발이다. 일반적으로 혈액 응고를 억제하는 ‘헤파린’(*용어설명)을 사용하고 있었으나, 이번 연구를 통해 헤파린을 변형시켜 혈액응고 효과는 없으면서 경구흡수가 가능하고 암 조직 혈관에서만 발현되는 Doppel(*용어설명) 단백질의 작용을 억제할 수 있는 물질을 개발하여 항암제로서의 개발 가능성을 보였다. 연구팀은 현재 Doppel 단백질의 기능을 억제하는 단 클론항체를 개발하여 항암치료효과를 보는 연구와 Doppel 유전자를 지닌 마우스를 제작하여 이 단백질의 암 혈관형성에서의 중요성을 검증하는 연구를 진행 중이다. 고령화 시대의 대표적 질환인 암은 국민 3명당 1명이 걸린다는 통계가 말해주듯이 의료계의 난제 중 하나이다. 의료계와 학계에서는 지금까지의 항암치료 관련 전략의 패러다임 전환이 필요함을 인식하게 되었고, 새로운 개념과 전략들을 발표하고 있다. 현재 항암제 개발의 주요 전략은 암세포만 선택적으로 찾아 제거할 수 있다는 타겟 항암 치료에 초점이 맞춰져 있다. 일부 항암제 개발의 성공에도 불구하고 암세포의 다형성(heterogeneity)과 복잡적응성(complex adaptiveness)로 인해 항암치료 효과가 기대에 미치지 못하는 실정이고, 최근 면역 항암 치료제의 부분적 성공으로 인해 치료에 대한 기대가 커지고 있음에도 불구하고 단일 치료법만으로는 한계가 있다. 본 연구는 KIST 의공학연구소 기관고유사업, 미래창조과학부 의학-첨단과학기술 융합원천기술개발사업과 보건복지부 암정복사업의 일환으로 추진되었으며, 세계적으로 권위 있는 과학지인 ‘Journal of Clinical Investigation’ 2016년 3월 7일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) Targeting prion-like protein doppel selectively suppresses tumoral angiogenesis’ - (제1저자) Texas Tech Univ. Taslim Ahmed Al-Hilal - (교신저자) 한국과학기술연구원 김인산 박사 (교신저자) 서울대학교 융합과학기술대학원 및 약학대학 변영로 교수 <그림자료> <그림 1> 정상폐조직(좌상)과 폐암조직(좌하)에서 Doppel단백질의 발현과 정상폐조직(우상)과 폐암조직(우하)에서 혈관염색. 정상 폐조직의 혈관에서는 Doppel단백질의 발현이 없으나 폐암조직의 혈관에는 Doppel단백질이 많이 발현하고 있다. <그림 2> 헤파린 유도체(LHbisD4)에 의한 항암효과. 헤파린 유도체를 경구로 투여하였을 때 암의 성장이 현저히 줄어듦. <그림 3> 암혈관 특이 단백질(Doppel) 을 적중하는 암 치료 기전 암조직의 혈관만을 선택적으로 적중함으로써 부작용이 적은 항암제의 개발이 기대됨

KIST, 세계 최초로 근육세포 융합의 비밀을 풀다 - 정상 근육세포에 작용하는 ‘포스파티딜세린’ 인식 수용체 규명 - 근육세포 융합의 분자적 기전을 밝히는 돌파구 마련 근육은 인체의 활동성에 매우 중요한 근골격계 유지 및 대사과정에 중요한 역할을 하는 기관이다. 근육 조직은 많은 근섬유로 구성되어 있으며, 각각의 근섬유는 근육세포의 융합에 의해 형성된 하나의 다핵세포로 구성된다. 현재까지 근육세포 융합에 작용하는 다양한 분자들이 밝혀지고 많은 모델들이 제시되었다. 하지만 근육세포 융합의 정확한 분자적 기전을 규명하기 위해서는 아직 많은 연구들이 수행되어야하는 상황이다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 김인산 박사, 동국의대 박승윤 교수 연구팀은 근육형성 과정에서 근육 세포의 융합과정에 작용하는 ‘포스파티딜세린’의 수용체를 규명했다. 인지질(*용어설명 참고)의 일종인 포스파티딜세린은 세포막을 구성하는 지질 이중층 중 내부에 존재하다가 근육세포 융합과정에서 세포막의 외부로 노출되어 세포융합에 작용한다. 김인산 박사팀은 이를 인식하는 수용체를 세계 최초로 밝혀냈다. 연구진은 포스파티딜세린을 선택적으로 인식하는 수용체인 ‘스태빌린-2’라는 유전자가 근육세포의 분화 및 손상 후 근육 재형성 동안에 근육세포 융합의 효율을 조절할 수 있다는 사실을 알아냈다. 세포막을 구성하는 포스파티딜세린이 정상세포에서는 세포막의 내부에 존재하지만 세포융합(*용어설명 참고)과정에서 세포 외부로 노출된다는 점과 근육세포의 분화과정에서 다양한 포스파티딜세린의 수용체들 중에서 스태빌린-2가 다량 존재한다는 점에 착안했다. <그림 1> 스태빌린-2 유전자결핍에 의해 근육세포 분화과정 동안에 세포 융합의 감소, 정상 생쥐의 근육세포 분화(좌), 스태빌린-2 유전자결핍 생쥐의 근육세포 분화(우) 연구진은 스태빌린-2가 근육세포에서 중요한 Calcineurin/NFAT(*용어설명) 신호전달을 통해서 발현되는 것을 확인했고, 근육세포에서 스태빌린-2의 양을 증가 시키면 근육세포의 융합이 촉진된다는 연구결과를 도출했다. 이 결과를 바탕으로 스태빌린-2 유전자가 결핍된 마우스를 제작하여 근육세포에서 융합이 줄어 있음을 확인하였고, 정상 생쥐의 근육세포에 비해 손상 후 세포융합에 결함이 있는 것을 발견했다. <그림 2> 스태빌린-2 유전자결핍 생쥐에서 근육 손상 후 재형성의 결함. 정상 생쥐의 근육재형성(상), 스태빌린-2 유전자결핍 생쥐의 근육재형성(하) 연구팀은 본 연구를 통하여 포스파티딜세린 수용체인 스태빌린-2가 근육세포의 융합에 작용할 것이라는 연구진의 가설을 증명했다. 주목할 만 한 점으로 사멸세포가 아닌 살아 있는 근육세포에서 노출된 포스파티딜세린을 인식하는 수용체를 세계 최초로 규명함으로서 단순한 신호전달이 아니라 포스파티딜세린이 세포 간 융합에 직접적으로 작용한다는 기전을 밝혔다는 점에서 가치가 높은 연구결과라 할 수 있다. KIST 의공학연구소 테라그노시스연구단 김인산 박사는 “이번에 밝힌 포스파티딜세린 수용체의 기능은 근육세포 융합에 대한 정확한 기전을 밝히는 돌파구가 될 것으로 보인다”며, “본 연구의 결과를 토대로 근육세포 융합의 분자적 기전의 규명 및 세포막 융합에 작용하는 물질 규명에 더욱 힘쓸 예정”이라고 말했다. 본 연구는 미래창조과학부 지원으로 KIST 기관고유사업으로 수행되었으며, 세계적으로 권위있는 과학지인 ‘Nature Communications’에 2016년 3월 14일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) ‘Stabilin-2 modulates the efficiency of myoblast fusion during differentiation and muscle regeneration’ - (제1저자) 동국의대 박승윤 교수, 경북의대 윤영은 박사 - (교신저자) 한국과학기술연구원 김인산 박사, 동국의대 박승윤 교수

심장질환, 차세대 염증억제 약물방출 스텐트로 해결한다 - 무독성 세라믹 나노입자를 이용한 비약물 염증억제 시스템 개발 - 획기적 염증 억제와 재협착을 방지하는 관상동맥용 약물방출 고성능 나노표면 스텐트 개발 전 세계 사망 원인의 1위가 심장혈관 질환으로, 2012년 기준 전체 사망자 수의 약 31%인 1,750만 여명이 심장혈관질환으로 목숨을 잃었으며 이 중 관상동맥질환으로 인한 사망자 수는 740만 명에 달한다. 국내에서의도 심장질환은 암에 이은 2번째로 높은 사망원인으로 매년 환자수가 꾸준히 증가하고 있으며, 2012년 기준 국내의 관상동맥질환 환자 수는 2003년 50만명에 비해 58.4%가 증가된 79만명으로 집계되었다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 생체재료연구단 한동근 박사 연구팀(이하 연구팀)은 기존의 관상동맥용 약물방출 스텐트(drug-eluting stent, DES)의 표면에 pH 중화 기능을 가진 수산화마그네슘 무독성 세라믹입자를 코팅하여 염증을 획기적으로 억제하고 재협착을 방지하는 심장 관상동맥용 약물방출 스텐트를 세계 최초로 개발했다. 초기 금속스텐트(bare metal stent, BMS)는 비흡수성 금속소재로 제작되어 스텐트 삽입술 후 혈관 평활근세포의 증식에 의한 재협착의 부작용을 보였다. 이후 약물이 코팅된 약물방출 스텐트가 개발되어 재협착은 기존 금속 스텐트에 비해서 현저하게 줄었으나, 약물방출 스텐트 표면에 코팅된 고분자와 약물로 인해서 수년 후혈액이 응고되는 후기 혈전증 문제가 새롭게 제기되었다. 따라서 금속 스텐트와 약물방출 스텐트의 문제점을 모두 해결한 이상적인 스텐트는 개발되지 않은 상황이었다. 일반적으로 스텐트 이식 후 시간이 지남에 따라 코팅된 생분해성 고분자가 분해되면서 분해산물인 산성 단량체(작은 단위체)가 생성되는데, 이로 인해 pH가 산성화되면서 혈관 주변 조직세포의 괴사가 일어나고 그 결과 염증이 발생하여 재협착이 가속화된다. KIST 한동근 박사 연구팀은 이러한 혈관 내 염증을 현저히 억제하여 재협착을 방지하는 심근경색 치료용 차세대 관상동맥 약물방출 스텐트를 개발하였다. 본 연구팀은 제산제나 연하제 등에 이용되고 있는 염기성 수산화마그네슘 세라믹입자[Mg(OH)2]의 pH 중화 효과에 주목하였다. 염기성 수산화마그네슘 세라믹 입자를 첨가했을 경우, 산성화된 혈관 내 환경의 pH가 중화되고, 조직세포가 그대로 생존하여 괴사를 막아 염증을 억제함을 밝혀냈다. 기존에 염증억제를 위한 대표적인 약물인 ‘덱사메타손’을 첨가한 스텐트가 연구되었지만 약물의 심한 부작용으로 인하여 상품화되지 못했다. 대조적으로 생체적합성 세라믹 입자는 인체에 무해하고, 약물과 다르게 생체 내에서 분해되어 오히려 이로운 마그네슘 이온이 되는 장점을 가지고 있다. 또한 이러한 기능을 가진 수산화마그네슘 세라믹입자의 표면을 항염증 효과를 지닌 지방산과 생분해성 고분자로 개질함으로써 pH 중화뿐만 아니라 코팅 매트릭스 고분자의 기계적 물성 개선에도 효과를 보이는 수산화마그네슘 비약물 나노입자를 개발하였다. 연구팀은 개발된 비 약물 나노입자가 함유된 약물방출 스텐트의 염증 억제 및 혈관 내 재협착 방지 효과를 생체 내 검증하기 위해 전남대병원 순환기내과 정명호 교수팀과 공동 연구하여 돼지를 이용한 동물실험을 실시하였다. 그 결과, 기존 스텐트에 비해 염증이 90%이상 감소하였고, 이로 인해 협착률도 3배 이상 감소하였다. 개발된 염증억제 기술은 스텐트뿐만 아니라 생분해성 고분자를 이용한 거의 모든 의료용 이식소재에 확대 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 협심증 및 심근경색 환자의 심장 관상동맥이 막히거나 좁아졌을 때 시술하는 약물방출 스텐트 삽입술은 2014년 국내 기준 약 3천억원 이상에 육박하는 시술이 시행되었다. 국내 관상동맥용 스텐트 시장의 성장률은 식생활의 서구화 및 고지혈증과 같은 심장 질환의 증가로 급속도로 상승하고 있다. 따라서 스텐트 원천기술 확보 및 개발은 노령화 사회에 대응하는 미래첨단융합기술로 발전할 전망이다. 스텐트 제품의 경우 다국적 기업의 기술 및 상품 수입에 따른 기술의 종속화 이전에 차세대 핵심 기술이 확보되면 이를 통해 국제 경쟁에서 우위 선점이 가능하다. 연구팀은 “2015년 현재 혈관 스텐트의 세계 시장은 연간 10조원, 국내 시장은 4,000억원으로 추정되지만 스텐트는 우리나라 수입 의료용품 중 그간 1위 품목으로 수입 의존도가 높기 때문에 선진국과의 기술 격차를 좁히고, 국산화를 위한 지속적인 원천기술 개발과 지원이 필요하다”고 강조했다. 또한, 연구팀은 “이번에 개발된 약물방출제어 나노표면 스텐트는 차세대 미래형 스텐트 국산화 및 실용화에 크게 기여를 할 것이다”라고 밝혔다. 연구팀은 2008년부터 현재까지 관상동맥용 약물방출 스텐트 개발에 관한 미래창조과학부의 미래유망 융합기술 파이오니어사업으로 진행되었으며, 사업 수행기간 중 염증억제 기술을 포함한 원천 핵심기술을 연구·개발하여 다수의 국내외 특허등록을 받았으며, Small(IF=8.368) 등 국제 저명학술지에 논문을 게재한 바 있다. 또한 본 연구 결과는 “심장 관상동맥용 약물방출 스텐트 표면개질” 기술로 2015년 ㈜바이오알파(유현승 대표)에 기술 이전하여 고성능 나노표면 제어 차세대 약물방출 스텐트의 실용화 및 국산화가 진행 중이다. 향후 추가 전임상 동물실험 및 임상실험은 전남대학교 심장센터와 진행할 예정이며, 이 기술은 앞으로 2년 이내에 상품화가 가능할 것으로 전망된다. <그림자료> ○ 개발된 약물방출 스텐트의 염증억제 작용기전을 나타낸 그림. ○ 조직세포가 괴사되고 염증이 발생하는 기존 스텐트와 대조적으로, 약물방출 스텐트에 약물과 함께 코팅에 사용된 염기성 수산화마그네슘 세라믹 입자가 생분해성 고분자가 분해되면서 생성되는 산성 단량체에 의해 낮은 pH로 산성화된 주변 환경을 중화시킴으로써 조직세포의 괴사를 막고 염증을 효과적으로 억제하는 것을 확인함. ○ pH 중화 나노입자의 제조방법 및 특성을 나타낸 그림. ○ 자체의 pH 중화효과를 가지고 있는 수산화마그네슘 세라믹입자에 항염증 효과를 보이는 것으로 알려진 지방산인 리시놀레산(ricinoleic acid, RA)과 생분해성 고분자로 표면을 개질하여 최종적으로 pH 중화효과 뿐만 아니라 기계적 물성향상 효과도 보이는 수산화마그네슘 세라믹입자를 개발함. 이러한 표면개질된 나노입자도 pH 중화효과뿐만 아니라 세포를 죽이지 않고 염증도 현저하게 저하시킴을 확인함. ○ 기존의 약물방출 스텐트와 비교하여, 수산화마그네슘 세라믹 나노입자를 포함한 개발 스텐트의 우수한 염증억제 효과와 현저히 낮은 재협착률을 보여주는 4주 돼지 동물실험 결과임. ○ 개발된 스텐트가 기존 스텐트에 비해 90% 이상 염증이 감소하였고, 3배 이상의 협착률 감소를 보임. 이 결과로부터 기존 스텐트에 비해 개발 스텐트에서 염증이 거의 일어나지 않고 재협착 발생도 대폭 감소하는 것을 재확인할 수 있음.