독성없이 쉽게 유전자로 암치료하는 siRNA 전달체 개발 - RNA 폴리머 압축기술 개발로 전신주입 안정성 및 생체독성 부작용 해결 - 암세포내에서 siRNA로 전환할 수 있는 지능성 약물전달체 제조해 암유전자 억제효율 최대화 세포가 외부 단백질을 억제해 스스로를 보호하는 작용인 ‘세포 청소’는 생명을 유지시키는데 필수적이다. 세포의 자정능력으로도 알려져있는 세포 청소에는 micro RNA, siRNA(small interfering RNA)와 같은 청소부들이 유전자의 발현을 억제시켜 불필요한 단백질을 없앤다. 국내 연구진이 이러한 siRNA를 활용해 약물을 전달하는 동시에 암세포를 청소할 수 있는 신개념 RNA를 만들었다. 기존 RNA 약물에 쓰였던 독성물질을 사용하지 않아 독성 문제가 없고, 혈관에서 안정적이라 정맥주사로 치료제 투여가 가능해, 힘들고 부작용이 컸던 항암 치료에 활용될 경우 효과가 높을 것으로 보인다. 유전자를 활용한 암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 의공학 연구소 안형준 박사 연구팀은 “RNA 중합효소로 합성된 RNA 폴리머를 기반으로 하는 신개념의 siRNA 전달체를 제조하고 이를 암 유전자 치료에 활용하는 기술을 개발했다”고 밝혔다. 세포가 스스로 자정작용을 하는 RNAi(RNA interference) 현상을 이용한 유전자 조절기술은 생체 대사 조절에 필요한 단백질 생산을 효과적으로 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 단백질을 생산하는 표적세포까지 siRNA를 전달하는 기술 개발이 부진해 암과 같은 난치성 질환에 응용하기 어려웠다. 또한, 기존 siRNA 약물은 세포수준에서 유전자 발현을 억제해 암 세포의 증식을 막는 효과는 크지만 독성이 높은 합성물질을 사용해 동물모델에서 면역 시스템의 문제를 일으키고 암에만 선택적으로 작용되지 않는 단점이 있었다. 연구진은 혈액내의 핵산분해효소에 영향을 받지 않고 정맥주사로 쉽게 siRNA를 안정적으로 전달하기 위해 물과 섞이지 않는 소수성 콜레스테롤 분자를 이용한 RNA 폴리머 압축기술을 개발했다. 또한 건강한 조직은 건드리지 않고, 암조직으로만 약물 전달이 가능한 특정분자 코팅법을 고안하여 RNA 전달체를 제조하였다. 연구진은 DNA-콜레스테롤 및 DNA-폴레이트와의 순차적인 염기쌍을 형성한 물질을 siRNA 표면에 표시하여 siRNA를 제조하였다. 이렇게 만들어진 신개념 siRNA 전달체는 잠재적 면역독성 문제를 지니는 합성양이온을 사용하지않아 면역독성으로부터 자유롭고 혈액내에 핵산분해효소들의 공격으로부터 안정한 특징을 가지게 된다. 뿐만 아니라, 그 자체가 암 선택적 항암약물 전달체이면서 동시에 항암약물이 작동하는 전단계로서의 물질로서의 항암치료효과를 나타내게 되는 이중적 기능을 가진 siRNA가 된다. 신개념 RNA 압축기술은 RNA 밀도를 10배 이상 높여 실질적으로 생체적용이 가능한 나노사이즈 크기의 나노파티클 제조가 가능하였으며 동시에 고밀도의 siRNA 서열 탑재가 가능하였다. 본 연구팀이 개발한 RNA 폴리머 기반 약물전달체는 암세포에 도달하기 전까지는 전달체 기능을 수행하다가 암세포에 도착한 후에는 세포내의 특정 효소작용을 이용해 siRNA 약물로 전환된다. 개발한 약물은 화학적 합성법이 아니라 RNA 중합효소로 합성된다는 점에서 기존 약물 보다 수백 배 이상의 저렴한 비용으로 생산이 가능하고 이는 향후 유전자 치료제로서의 적용가능성을 높일 것으로 예상된다. 본 연구를 수행한 KIST 테라그노시스 연구단의 안형준 박사(교신저자)와 장미희 박사(제1저자)는 “개발한 기술은 생체내 약물을 전신주입 했을 때 발생하는 기존 문제점들을 해결하여 유전자 치료제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 효과적이다”며 “암의 성장, 전이 및 약물 내성과 관련해 유전자를 활용한 치료제 개발 가능성을 높여 주었다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 본 연구는 미래창조과학부 GiRC 시범사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 KIST 미래원천 의공학기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 Nature Communications에 8월 6일(목)일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) Design of a platform technology for systemic delivery of siRNA to tumours using rolling circle transcription - (제1저자) 한국과학기술연구원 장미희 박사 - (교신저자) 한국과학기술연구원 안형준 박사 <그림자료> <그림 1> RNA 중합효소를 이용한 RNA 폴리머 합성, 소수성 분자 및 특정표적 분자의 순차적 염기쌍 형성을 통한 나노파티클 제조 개념도. 신개념의 양친매성 RNA 폴리머를 디자인하여 수용액상에서의 자가조립현상이 가능하도록 하였고 궁극적으로 마이크로미터 크기의 RNA 폴리머를 나노미터 크기로 압축하여 세포투과, 생체 정맥주입, 암조직으로의 선택적 전달이 가능하도록 하였다. <그림2> 동물암모델에서의 정맥 주입을 통해 siRNA 전달체가 암조직에 선택적으로 전달됨을 보여주는 형광 이미지. 실시간 형광 이미지(a)와 48시간 이후에 적출된 장기조직에서의 형광 이미지(c)는 siRNA 전달체가 효과적으로 암조직에 선택적으로 축적됨을 보여준다. <그림3> 특정 형광단백질이 표현되는 동물암모델에서 siRNA 전달체가 특정 형광단백질 유전자의 발현을 억제한다는 것을 보여주는 형광영상 이미지. 정맥주입한 후 암조직에서의 특정 형광단백질이 발현되는 것이 효과적으로 억제됨을 형광 영상이 나타내고 있으며, 그렇지 않은 동물의 암조직에서는 특정 형광단백질의 발현이 증가되고 있음을 나타내고 있다.

독성없이 쉽게 유전자로 암치료하는 siRNA 전달체 개발 - RNA 폴리머 압축기술 개발로 전신주입 안정성 및 생체독성 부작용 해결 - 암세포내에서 siRNA로 전환할 수 있는 지능성 약물전달체 제조해 암유전자 억제효율 최대화 세포가 외부 단백질을 억제해 스스로를 보호하는 작용인 ‘세포 청소’는 생명을 유지시키는데 필수적이다. 세포의 자정능력으로도 알려져있는 세포 청소에는 micro RNA, siRNA(small interfering RNA)와 같은 청소부들이 유전자의 발현을 억제시켜 불필요한 단백질을 없앤다. 국내 연구진이 이러한 siRNA를 활용해 약물을 전달하는 동시에 암세포를 청소할 수 있는 신개념 RNA를 만들었다. 기존 RNA 약물에 쓰였던 독성물질을 사용하지 않아 독성 문제가 없고, 혈관에서 안정적이라 정맥주사로 치료제 투여가 가능해, 힘들고 부작용이 컸던 항암 치료에 활용될 경우 효과가 높을 것으로 보인다. 유전자를 활용한 암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 의공학 연구소 안형준 박사 연구팀은 “RNA 중합효소로 합성된 RNA 폴리머를 기반으로 하는 신개념의 siRNA 전달체를 제조하고 이를 암 유전자 치료에 활용하는 기술을 개발했다”고 밝혔다. 세포가 스스로 자정작용을 하는 RNAi(RNA interference) 현상을 이용한 유전자 조절기술은 생체 대사 조절에 필요한 단백질 생산을 효과적으로 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 단백질을 생산하는 표적세포까지 siRNA를 전달하는 기술 개발이 부진해 암과 같은 난치성 질환에 응용하기 어려웠다. 또한, 기존 siRNA 약물은 세포수준에서 유전자 발현을 억제해 암 세포의 증식을 막는 효과는 크지만 독성이 높은 합성물질을 사용해 동물모델에서 면역 시스템의 문제를 일으키고 암에만 선택적으로 작용되지 않는 단점이 있었다. 연구진은 혈액내의 핵산분해효소에 영향을 받지 않고 정맥주사로 쉽게 siRNA를 안정적으로 전달하기 위해 물과 섞이지 않는 소수성 콜레스테롤 분자를 이용한 RNA 폴리머 압축기술을 개발했다. 또한 건강한 조직은 건드리지 않고, 암조직으로만 약물 전달이 가능한 특정분자 코팅법을 고안하여 RNA 전달체를 제조하였다. 연구진은 DNA-콜레스테롤 및 DNA-폴레이트와의 순차적인 염기쌍을 형성한 물질을 siRNA 표면에 표시하여 siRNA를 제조하였다. 이렇게 만들어진 신개념 siRNA 전달체는 잠재적 면역독성 문제를 지니는 합성양이온을 사용하지않아 면역독성으로부터 자유롭고 혈액내에 핵산분해효소들의 공격으로부터 안정한 특징을 가지게 된다. 뿐만 아니라, 그 자체가 암 선택적 항암약물 전달체이면서 동시에 항암약물이 작동하는 전단계로서의 물질로서의 항암치료효과를 나타내게 되는 이중적 기능을 가진 siRNA가 된다. 신개념 RNA 압축기술은 RNA 밀도를 10배 이상 높여 실질적으로 생체적용이 가능한 나노사이즈 크기의 나노파티클 제조가 가능하였으며 동시에 고밀도의 siRNA 서열 탑재가 가능하였다. 본 연구팀이 개발한 RNA 폴리머 기반 약물전달체는 암세포에 도달하기 전까지는 전달체 기능을 수행하다가 암세포에 도착한 후에는 세포내의 특정 효소작용을 이용해 siRNA 약물로 전환된다. 개발한 약물은 화학적 합성법이 아니라 RNA 중합효소로 합성된다는 점에서 기존 약물 보다 수백 배 이상의 저렴한 비용으로 생산이 가능하고 이는 향후 유전자 치료제로서의 적용가능성을 높일 것으로 예상된다. 본 연구를 수행한 KIST 테라그노시스 연구단의 안형준 박사(교신저자)와 장미희 박사(제1저자)는 “개발한 기술은 생체내 약물을 전신주입 했을 때 발생하는 기존 문제점들을 해결하여 유전자 치료제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 효과적이다”며 “암의 성장, 전이 및 약물 내성과 관련해 유전자를 활용한 치료제 개발 가능성을 높여 주었다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 본 연구는 미래창조과학부 GiRC 시범사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 KIST 미래원천 의공학기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 Nature Communications에 8월 6일(목)일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) Design of a platform technology for systemic delivery of siRNA to tumours using rolling circle transcription - (제1저자) 한국과학기술연구원 장미희 박사 - (교신저자) 한국과학기술연구원 안형준 박사 <그림자료> <그림 1> RNA 중합효소를 이용한 RNA 폴리머 합성, 소수성 분자 및 특정표적 분자의 순차적 염기쌍 형성을 통한 나노파티클 제조 개념도. 신개념의 양친매성 RNA 폴리머를 디자인하여 수용액상에서의 자가조립현상이 가능하도록 하였고 궁극적으로 마이크로미터 크기의 RNA 폴리머를 나노미터 크기로 압축하여 세포투과, 생체 정맥주입, 암조직으로의 선택적 전달이 가능하도록 하였다. <그림2> 동물암모델에서의 정맥 주입을 통해 siRNA 전달체가 암조직에 선택적으로 전달됨을 보여주는 형광 이미지. 실시간 형광 이미지(a)와 48시간 이후에 적출된 장기조직에서의 형광 이미지(c)는 siRNA 전달체가 효과적으로 암조직에 선택적으로 축적됨을 보여준다. <그림3> 특정 형광단백질이 표현되는 동물암모델에서 siRNA 전달체가 특정 형광단백질 유전자의 발현을 억제한다는 것을 보여주는 형광영상 이미지. 정맥주입한 후 암조직에서의 특정 형광단백질이 발현되는 것이 효과적으로 억제됨을 형광 영상이 나타내고 있으며, 그렇지 않은 동물의 암조직에서는 특정 형광단백질의 발현이 증가되고 있음을 나타내고 있다.

독성없이 쉽게 유전자로 암치료하는 siRNA 전달체 개발 - RNA 폴리머 압축기술 개발로 전신주입 안정성 및 생체독성 부작용 해결 - 암세포내에서 siRNA로 전환할 수 있는 지능성 약물전달체 제조해 암유전자 억제효율 최대화 세포가 외부 단백질을 억제해 스스로를 보호하는 작용인 ‘세포 청소’는 생명을 유지시키는데 필수적이다. 세포의 자정능력으로도 알려져있는 세포 청소에는 micro RNA, siRNA(small interfering RNA)와 같은 청소부들이 유전자의 발현을 억제시켜 불필요한 단백질을 없앤다. 국내 연구진이 이러한 siRNA를 활용해 약물을 전달하는 동시에 암세포를 청소할 수 있는 신개념 RNA를 만들었다. 기존 RNA 약물에 쓰였던 독성물질을 사용하지 않아 독성 문제가 없고, 혈관에서 안정적이라 정맥주사로 치료제 투여가 가능해, 힘들고 부작용이 컸던 항암 치료에 활용될 경우 효과가 높을 것으로 보인다. 유전자를 활용한 암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 의공학 연구소 안형준 박사 연구팀은 “RNA 중합효소로 합성된 RNA 폴리머를 기반으로 하는 신개념의 siRNA 전달체를 제조하고 이를 암 유전자 치료에 활용하는 기술을 개발했다”고 밝혔다. 세포가 스스로 자정작용을 하는 RNAi(RNA interference) 현상을 이용한 유전자 조절기술은 생체 대사 조절에 필요한 단백질 생산을 효과적으로 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 단백질을 생산하는 표적세포까지 siRNA를 전달하는 기술 개발이 부진해 암과 같은 난치성 질환에 응용하기 어려웠다. 또한, 기존 siRNA 약물은 세포수준에서 유전자 발현을 억제해 암 세포의 증식을 막는 효과는 크지만 독성이 높은 합성물질을 사용해 동물모델에서 면역 시스템의 문제를 일으키고 암에만 선택적으로 작용되지 않는 단점이 있었다. 연구진은 혈액내의 핵산분해효소에 영향을 받지 않고 정맥주사로 쉽게 siRNA를 안정적으로 전달하기 위해 물과 섞이지 않는 소수성 콜레스테롤 분자를 이용한 RNA 폴리머 압축기술을 개발했다. 또한 건강한 조직은 건드리지 않고, 암조직으로만 약물 전달이 가능한 특정분자 코팅법을 고안하여 RNA 전달체를 제조하였다. 연구진은 DNA-콜레스테롤 및 DNA-폴레이트와의 순차적인 염기쌍을 형성한 물질을 siRNA 표면에 표시하여 siRNA를 제조하였다. 이렇게 만들어진 신개념 siRNA 전달체는 잠재적 면역독성 문제를 지니는 합성양이온을 사용하지않아 면역독성으로부터 자유롭고 혈액내에 핵산분해효소들의 공격으로부터 안정한 특징을 가지게 된다. 뿐만 아니라, 그 자체가 암 선택적 항암약물 전달체이면서 동시에 항암약물이 작동하는 전단계로서의 물질로서의 항암치료효과를 나타내게 되는 이중적 기능을 가진 siRNA가 된다. 신개념 RNA 압축기술은 RNA 밀도를 10배 이상 높여 실질적으로 생체적용이 가능한 나노사이즈 크기의 나노파티클 제조가 가능하였으며 동시에 고밀도의 siRNA 서열 탑재가 가능하였다. 본 연구팀이 개발한 RNA 폴리머 기반 약물전달체는 암세포에 도달하기 전까지는 전달체 기능을 수행하다가 암세포에 도착한 후에는 세포내의 특정 효소작용을 이용해 siRNA 약물로 전환된다. 개발한 약물은 화학적 합성법이 아니라 RNA 중합효소로 합성된다는 점에서 기존 약물 보다 수백 배 이상의 저렴한 비용으로 생산이 가능하고 이는 향후 유전자 치료제로서의 적용가능성을 높일 것으로 예상된다. 본 연구를 수행한 KIST 테라그노시스 연구단의 안형준 박사(교신저자)와 장미희 박사(제1저자)는 “개발한 기술은 생체내 약물을 전신주입 했을 때 발생하는 기존 문제점들을 해결하여 유전자 치료제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 효과적이다”며 “암의 성장, 전이 및 약물 내성과 관련해 유전자를 활용한 치료제 개발 가능성을 높여 주었다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 본 연구는 미래창조과학부 GiRC 시범사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 KIST 미래원천 의공학기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 Nature Communications에 8월 6일(목)일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) Design of a platform technology for systemic delivery of siRNA to tumours using rolling circle transcription - (제1저자) 한국과학기술연구원 장미희 박사 - (교신저자) 한국과학기술연구원 안형준 박사 <그림자료> <그림 1> RNA 중합효소를 이용한 RNA 폴리머 합성, 소수성 분자 및 특정표적 분자의 순차적 염기쌍 형성을 통한 나노파티클 제조 개념도. 신개념의 양친매성 RNA 폴리머를 디자인하여 수용액상에서의 자가조립현상이 가능하도록 하였고 궁극적으로 마이크로미터 크기의 RNA 폴리머를 나노미터 크기로 압축하여 세포투과, 생체 정맥주입, 암조직으로의 선택적 전달이 가능하도록 하였다. <그림2> 동물암모델에서의 정맥 주입을 통해 siRNA 전달체가 암조직에 선택적으로 전달됨을 보여주는 형광 이미지. 실시간 형광 이미지(a)와 48시간 이후에 적출된 장기조직에서의 형광 이미지(c)는 siRNA 전달체가 효과적으로 암조직에 선택적으로 축적됨을 보여준다. <그림3> 특정 형광단백질이 표현되는 동물암모델에서 siRNA 전달체가 특정 형광단백질 유전자의 발현을 억제한다는 것을 보여주는 형광영상 이미지. 정맥주입한 후 암조직에서의 특정 형광단백질이 발현되는 것이 효과적으로 억제됨을 형광 영상이 나타내고 있으며, 그렇지 않은 동물의 암조직에서는 특정 형광단백질의 발현이 증가되고 있음을 나타내고 있다.

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독성없이 쉽게 유전자로 암치료하는 siRNA 전달체 개발 - RNA 폴리머 압축기술 개발로 전신주입 안정성 및 생체독성 부작용 해결 - 암세포내에서 siRNA로 전환할 수 있는 지능성 약물전달체 제조해 암유전자 억제효율 최대화 세포가 외부 단백질을 억제해 스스로를 보호하는 작용인 ‘세포 청소’는 생명을 유지시키는데 필수적이다. 세포의 자정능력으로도 알려져있는 세포 청소에는 micro RNA, siRNA(small interfering RNA)와 같은 청소부들이 유전자의 발현을 억제시켜 불필요한 단백질을 없앤다. 국내 연구진이 이러한 siRNA를 활용해 약물을 전달하는 동시에 암세포를 청소할 수 있는 신개념 RNA를 만들었다. 기존 RNA 약물에 쓰였던 독성물질을 사용하지 않아 독성 문제가 없고, 혈관에서 안정적이라 정맥주사로 치료제 투여가 가능해, 힘들고 부작용이 컸던 항암 치료에 활용될 경우 효과가 높을 것으로 보인다. 유전자를 활용한 암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 의공학 연구소 안형준 박사 연구팀은 “RNA 중합효소로 합성된 RNA 폴리머를 기반으로 하는 신개념의 siRNA 전달체를 제조하고 이를 암 유전자 치료에 활용하는 기술을 개발했다”고 밝혔다. 세포가 스스로 자정작용을 하는 RNAi(RNA interference) 현상을 이용한 유전자 조절기술은 생체 대사 조절에 필요한 단백질 생산을 효과적으로 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 단백질을 생산하는 표적세포까지 siRNA를 전달하는 기술 개발이 부진해 암과 같은 난치성 질환에 응용하기 어려웠다. 또한, 기존 siRNA 약물은 세포수준에서 유전자 발현을 억제해 암 세포의 증식을 막는 효과는 크지만 독성이 높은 합성물질을 사용해 동물모델에서 면역 시스템의 문제를 일으키고 암에만 선택적으로 작용되지 않는 단점이 있었다. 연구진은 혈액내의 핵산분해효소에 영향을 받지 않고 정맥주사로 쉽게 siRNA를 안정적으로 전달하기 위해 물과 섞이지 않는 소수성 콜레스테롤 분자를 이용한 RNA 폴리머 압축기술을 개발했다. 또한 건강한 조직은 건드리지 않고, 암조직으로만 약물 전달이 가능한 특정분자 코팅법을 고안하여 RNA 전달체를 제조하였다. 연구진은 DNA-콜레스테롤 및 DNA-폴레이트와의 순차적인 염기쌍을 형성한 물질을 siRNA 표면에 표시하여 siRNA를 제조하였다. 이렇게 만들어진 신개념 siRNA 전달체는 잠재적 면역독성 문제를 지니는 합성양이온을 사용하지않아 면역독성으로부터 자유롭고 혈액내에 핵산분해효소들의 공격으로부터 안정한 특징을 가지게 된다. 뿐만 아니라, 그 자체가 암 선택적 항암약물 전달체이면서 동시에 항암약물이 작동하는 전단계로서의 물질로서의 항암치료효과를 나타내게 되는 이중적 기능을 가진 siRNA가 된다. 신개념 RNA 압축기술은 RNA 밀도를 10배 이상 높여 실질적으로 생체적용이 가능한 나노사이즈 크기의 나노파티클 제조가 가능하였으며 동시에 고밀도의 siRNA 서열 탑재가 가능하였다. 본 연구팀이 개발한 RNA 폴리머 기반 약물전달체는 암세포에 도달하기 전까지는 전달체 기능을 수행하다가 암세포에 도착한 후에는 세포내의 특정 효소작용을 이용해 siRNA 약물로 전환된다. 개발한 약물은 화학적 합성법이 아니라 RNA 중합효소로 합성된다는 점에서 기존 약물 보다 수백 배 이상의 저렴한 비용으로 생산이 가능하고 이는 향후 유전자 치료제로서의 적용가능성을 높일 것으로 예상된다. 본 연구를 수행한 KIST 테라그노시스 연구단의 안형준 박사(교신저자)와 장미희 박사(제1저자)는 “개발한 기술은 생체내 약물을 전신주입 했을 때 발생하는 기존 문제점들을 해결하여 유전자 치료제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 효과적이다”며 “암의 성장, 전이 및 약물 내성과 관련해 유전자를 활용한 치료제 개발 가능성을 높여 주었다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 본 연구는 미래창조과학부 GiRC 시범사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 KIST 미래원천 의공학기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 Nature Communications에 8월 6일(목)일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) Design of a platform technology for systemic delivery of siRNA to tumours using rolling circle transcription - (제1저자) 한국과학기술연구원 장미희 박사 - (교신저자) 한국과학기술연구원 안형준 박사 <그림자료> <그림 1> RNA 중합효소를 이용한 RNA 폴리머 합성, 소수성 분자 및 특정표적 분자의 순차적 염기쌍 형성을 통한 나노파티클 제조 개념도. 신개념의 양친매성 RNA 폴리머를 디자인하여 수용액상에서의 자가조립현상이 가능하도록 하였고 궁극적으로 마이크로미터 크기의 RNA 폴리머를 나노미터 크기로 압축하여 세포투과, 생체 정맥주입, 암조직으로의 선택적 전달이 가능하도록 하였다. <그림2> 동물암모델에서의 정맥 주입을 통해 siRNA 전달체가 암조직에 선택적으로 전달됨을 보여주는 형광 이미지. 실시간 형광 이미지(a)와 48시간 이후에 적출된 장기조직에서의 형광 이미지(c)는 siRNA 전달체가 효과적으로 암조직에 선택적으로 축적됨을 보여준다. <그림3> 특정 형광단백질이 표현되는 동물암모델에서 siRNA 전달체가 특정 형광단백질 유전자의 발현을 억제한다는 것을 보여주는 형광영상 이미지. 정맥주입한 후 암조직에서의 특정 형광단백질이 발현되는 것이 효과적으로 억제됨을 형광 영상이 나타내고 있으며, 그렇지 않은 동물의 암조직에서는 특정 형광단백질의 발현이 증가되고 있음을 나타내고 있다.

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독성없이 쉽게 유전자로 암치료하는 siRNA 전달체 개발 - RNA 폴리머 압축기술 개발로 전신주입 안정성 및 생체독성 부작용 해결 - 암세포내에서 siRNA로 전환할 수 있는 지능성 약물전달체 제조해 암유전자 억제효율 최대화 세포가 외부 단백질을 억제해 스스로를 보호하는 작용인 ‘세포 청소’는 생명을 유지시키는데 필수적이다. 세포의 자정능력으로도 알려져있는 세포 청소에는 micro RNA, siRNA(small interfering RNA)와 같은 청소부들이 유전자의 발현을 억제시켜 불필요한 단백질을 없앤다. 국내 연구진이 이러한 siRNA를 활용해 약물을 전달하는 동시에 암세포를 청소할 수 있는 신개념 RNA를 만들었다. 기존 RNA 약물에 쓰였던 독성물질을 사용하지 않아 독성 문제가 없고, 혈관에서 안정적이라 정맥주사로 치료제 투여가 가능해, 힘들고 부작용이 컸던 항암 치료에 활용될 경우 효과가 높을 것으로 보인다. 유전자를 활용한 암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 의공학 연구소 안형준 박사 연구팀은 “RNA 중합효소로 합성된 RNA 폴리머를 기반으로 하는 신개념의 siRNA 전달체를 제조하고 이를 암 유전자 치료에 활용하는 기술을 개발했다”고 밝혔다. 세포가 스스로 자정작용을 하는 RNAi(RNA interference) 현상을 이용한 유전자 조절기술은 생체 대사 조절에 필요한 단백질 생산을 효과적으로 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 단백질을 생산하는 표적세포까지 siRNA를 전달하는 기술 개발이 부진해 암과 같은 난치성 질환에 응용하기 어려웠다. 또한, 기존 siRNA 약물은 세포수준에서 유전자 발현을 억제해 암 세포의 증식을 막는 효과는 크지만 독성이 높은 합성물질을 사용해 동물모델에서 면역 시스템의 문제를 일으키고 암에만 선택적으로 작용되지 않는 단점이 있었다. 연구진은 혈액내의 핵산분해효소에 영향을 받지 않고 정맥주사로 쉽게 siRNA를 안정적으로 전달하기 위해 물과 섞이지 않는 소수성 콜레스테롤 분자를 이용한 RNA 폴리머 압축기술을 개발했다. 또한 건강한 조직은 건드리지 않고, 암조직으로만 약물 전달이 가능한 특정분자 코팅법을 고안하여 RNA 전달체를 제조하였다. 연구진은 DNA-콜레스테롤 및 DNA-폴레이트와의 순차적인 염기쌍을 형성한 물질을 siRNA 표면에 표시하여 siRNA를 제조하였다. 이렇게 만들어진 신개념 siRNA 전달체는 잠재적 면역독성 문제를 지니는 합성양이온을 사용하지않아 면역독성으로부터 자유롭고 혈액내에 핵산분해효소들의 공격으로부터 안정한 특징을 가지게 된다. 뿐만 아니라, 그 자체가 암 선택적 항암약물 전달체이면서 동시에 항암약물이 작동하는 전단계로서의 물질로서의 항암치료효과를 나타내게 되는 이중적 기능을 가진 siRNA가 된다. 신개념 RNA 압축기술은 RNA 밀도를 10배 이상 높여 실질적으로 생체적용이 가능한 나노사이즈 크기의 나노파티클 제조가 가능하였으며 동시에 고밀도의 siRNA 서열 탑재가 가능하였다. 본 연구팀이 개발한 RNA 폴리머 기반 약물전달체는 암세포에 도달하기 전까지는 전달체 기능을 수행하다가 암세포에 도착한 후에는 세포내의 특정 효소작용을 이용해 siRNA 약물로 전환된다. 개발한 약물은 화학적 합성법이 아니라 RNA 중합효소로 합성된다는 점에서 기존 약물 보다 수백 배 이상의 저렴한 비용으로 생산이 가능하고 이는 향후 유전자 치료제로서의 적용가능성을 높일 것으로 예상된다. 본 연구를 수행한 KIST 테라그노시스 연구단의 안형준 박사(교신저자)와 장미희 박사(제1저자)는 “개발한 기술은 생체내 약물을 전신주입 했을 때 발생하는 기존 문제점들을 해결하여 유전자 치료제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 효과적이다”며 “암의 성장, 전이 및 약물 내성과 관련해 유전자를 활용한 치료제 개발 가능성을 높여 주었다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 본 연구는 미래창조과학부 GiRC 시범사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 KIST 미래원천 의공학기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 Nature Communications에 8월 6일(목)일자 온라인판에 게재되었다. * (논문명) Design of a platform technology for systemic delivery of siRNA to tumours using rolling circle transcription - (제1저자) 한국과학기술연구원 장미희 박사 - (교신저자) 한국과학기술연구원 안형준 박사 <그림자료> <그림 1> RNA 중합효소를 이용한 RNA 폴리머 합성, 소수성 분자 및 특정표적 분자의 순차적 염기쌍 형성을 통한 나노파티클 제조 개념도. 신개념의 양친매성 RNA 폴리머를 디자인하여 수용액상에서의 자가조립현상이 가능하도록 하였고 궁극적으로 마이크로미터 크기의 RNA 폴리머를 나노미터 크기로 압축하여 세포투과, 생체 정맥주입, 암조직으로의 선택적 전달이 가능하도록 하였다. <그림2> 동물암모델에서의 정맥 주입을 통해 siRNA 전달체가 암조직에 선택적으로 전달됨을 보여주는 형광 이미지. 실시간 형광 이미지(a)와 48시간 이후에 적출된 장기조직에서의 형광 이미지(c)는 siRNA 전달체가 효과적으로 암조직에 선택적으로 축적됨을 보여준다. <그림3> 특정 형광단백질이 표현되는 동물암모델에서 siRNA 전달체가 특정 형광단백질 유전자의 발현을 억제한다는 것을 보여주는 형광영상 이미지. 정맥주입한 후 암조직에서의 특정 형광단백질이 발현되는 것이 효과적으로 억제됨을 형광 영상이 나타내고 있으며, 그렇지 않은 동물의 암조직에서는 특정 형광단백질의 발현이 증가되고 있음을 나타내고 있다.

니코틴 중독, 뇌의 작은 RNA 네트워크가 이유 -흡연에 의한 중독현상의 치료 및 재발 방지에 마이크로RNA 이용가능성 제시 흡연으로 인한 니코틴 중독은 개인의 건강 문제뿐만 아니라 중독 치료를 위한 사회적 비용과 노력이 요구되는 중요한 문제이다. 국내 연구진이 뇌의 마이크로RNA 네트워크를 분석해 니코틴이 중독되는 현상의 원리를 밝혀 니코틴 등 약물 중독치료 연구에 청신호가 켜졌다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 신경과학연구단 임혜인 박사팀은 인간의 흡연과 유사하게 생쥐의 니코틴 중독을 일으키는 행동실험 장비를 이용하여 니코틴에 중독된 생쥐 뇌의 마이크로RNA와 유전자를 통합적으로 분석해, 뇌의 하베뉼라 부위에 위치한 마이크로RNA가 중독에 관여하는 원리를 밝혔다. 뇌속의 해마 (hippocampus) 바로 밑에 위치하는 아주 작은 부위인 하베뉼라 (habenula) 영역은 흡연 시 니코틴에 의한 보상작용이나 금단현상에 관여하는 것이 최근 연구보고로 알려져 있으나, 이러한 현상이 어떠한 기전으로 이루어지는지는 명확히 알려져 있지 않았다. 연구진은 사람이 스스로 흡연하는 것과 유사하게 생쥐가 스스로 니코틴을 투여할 수 있도록 만들어진 행동 실험 장비에서 니코틴에 중독된 생쥐 모델을 만들었다. 그리고 니코틴의 농도를 달리했을 때 생쥐의 니코틴 투여량을 비교했다. 이후, 뇌에서 하베뉼라 영역을 분리하여 마이크로RNA와 유전자의 변화를 니코틴을 투여하지 않은 대조군과 비교하였다. 생쥐는 행동 실험 장비 내에서 버튼을 누르면 정맥에 연결된 관을 통해 니코틴이 몸속으로 들어오게 된다. 이 방식은 기존의 연구자에 의한 약물 주사 방식과는 달리 생쥐가 자발적으로 니코틴을 투여한다는 점에서 인간의 흡연과 유사한 방식으로 니코틴 중독을 일으킨다. 연구진은 하베뉼라 부위의 유전자를 통합적으로 조사했고 그 결과 변화가 두드러지는 유전자들을 확인할 수 있었다. 이러한 유전자는 신경영양인자(neurotrophin), 칼슘 시그널링 경로 등에 관계된 유전자들로 기존 다른 연구에서 흡연 중독 현상과 밀접하다고 보고된 유전자들이다. 또한 이러한 변화가 유전자 발현 조절인자인 마이크로RNA에 의한 것이라는 사실을 확인하였다. 마이크로RNA는 주로 유전자 발현을 억제하는 기능을 하므로, 마이크로 RNA가 증가하면 유전자는 감소하게 된다 (그림2 참고). 이 결과를 바탕으로 마이크로RNA와 유전자의 변화 사이의 상관관계를 확인했으며, 니코틴에 중독되는 현상과 연계되어 있음을 확인하였다. 본 연구는 니코틴 중독 현상에 마이크로RNA에 의한 유전자 조절현상이 관여하고 있음을 밝힌 것으로, 니코틴 외의 다양한 중독현상의 치료나 금단현상 방지를 위한 치료 등에 마이크로RNA가 이용될 수 있다는 가능성을 제시했다. 특히, 크기가 작은 마이크로RNA는 약물 전달 물질에 삽입하여 체내로 전달이 용이하다고 알려져 있어서 약물치료제 개발에도 활용도가 높을 것으로 보인다. KIST 임혜인 박사는 “최근 담배값의 상승과 더불어 담배중독 및 금연에 대한 관심이 급격히 증가하고 있지만 담배중독 (니코틴중독)의 원인이나 치료법이 확실하지 않았는데, 이번 연구결과를 통해 새로운 담배중독의 원인과 치료 방법 개발의 근간을 만들었다.”고 연구 의의를 밝혔다. 연구결과는 과학 학술지인 사이언티픽 리포트 (Scientific Reports)에 08월 11일자로 게재되었다. * (논문명) Integrated miRNA-mRNA analysis in the habenula nuclei of mice intravenously self-administering nicotine - (제1저자) (한국과학기술연구원 뇌과학연구소 신경과학연구단) 이상준 연구원 - (교신저자) 한국과학기술연구원 뇌과학연구소 신경과학연구단 임혜인 선임연구원 <그림자료> 1. 실험용 생쥐에서 니코틴을 스스로 투여하는 행동장치 (사람에서 자의에 의한 흡연을 가장 가깝게 모방할 수 있는 설치류 행동장치)로 다양한 니코틴의 농도에 따라 체내로 투여되는 니코틴의 양이 어떻게 변화하는지를 실험한 결과이다. 실험용 생쥐가 니코틴에 중독되는 과정에서 니코틴에 의한 자극에 둔감해지게 되어 체내로 투여되는 니코틴 농도가 높아져도 니코틴 투여량을 줄이지 못한다. 참고적으로, 중독이 되지 않은 생쥐의 경우 니코틴 농도가 높아짐에 따라 발생되는 부작용 (메스꺼움, 발작 등) 때문에 투여량을 줄이는 것이 일반적이다. 2. 다양한 종류의 마이크로RNA(윗줄)와 유전자(아랫줄)가 증가(붉은색)하거나 감소(초록색)하는 것을 마이크로어레이 실험을 통해 확인하였다. 마이크로RNA의 조절 작용에 의해 유전자와 반비례양상을 띄며 변화한다.

니코틴 중독, 뇌의 작은 RNA 네트워크가 이유 -흡연에 의한 중독현상의 치료 및 재발 방지에 마이크로RNA 이용가능성 제시 흡연으로 인한 니코틴 중독은 개인의 건강 문제뿐만 아니라 중독 치료를 위한 사회적 비용과 노력이 요구되는 중요한 문제이다. 국내 연구진이 뇌의 마이크로RNA 네트워크를 분석해 니코틴이 중독되는 현상의 원리를 밝혀 니코틴 등 약물 중독치료 연구에 청신호가 켜졌다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 신경과학연구단 임혜인 박사팀은 인간의 흡연과 유사하게 생쥐의 니코틴 중독을 일으키는 행동실험 장비를 이용하여 니코틴에 중독된 생쥐 뇌의 마이크로RNA와 유전자를 통합적으로 분석해, 뇌의 하베뉼라 부위에 위치한 마이크로RNA가 중독에 관여하는 원리를 밝혔다. 뇌속의 해마 (hippocampus) 바로 밑에 위치하는 아주 작은 부위인 하베뉼라 (habenula) 영역은 흡연 시 니코틴에 의한 보상작용이나 금단현상에 관여하는 것이 최근 연구보고로 알려져 있으나, 이러한 현상이 어떠한 기전으로 이루어지는지는 명확히 알려져 있지 않았다. 연구진은 사람이 스스로 흡연하는 것과 유사하게 생쥐가 스스로 니코틴을 투여할 수 있도록 만들어진 행동 실험 장비에서 니코틴에 중독된 생쥐 모델을 만들었다. 그리고 니코틴의 농도를 달리했을 때 생쥐의 니코틴 투여량을 비교했다. 이후, 뇌에서 하베뉼라 영역을 분리하여 마이크로RNA와 유전자의 변화를 니코틴을 투여하지 않은 대조군과 비교하였다. 생쥐는 행동 실험 장비 내에서 버튼을 누르면 정맥에 연결된 관을 통해 니코틴이 몸속으로 들어오게 된다. 이 방식은 기존의 연구자에 의한 약물 주사 방식과는 달리 생쥐가 자발적으로 니코틴을 투여한다는 점에서 인간의 흡연과 유사한 방식으로 니코틴 중독을 일으킨다. 연구진은 하베뉼라 부위의 유전자를 통합적으로 조사했고 그 결과 변화가 두드러지는 유전자들을 확인할 수 있었다. 이러한 유전자는 신경영양인자(neurotrophin), 칼슘 시그널링 경로 등에 관계된 유전자들로 기존 다른 연구에서 흡연 중독 현상과 밀접하다고 보고된 유전자들이다. 또한 이러한 변화가 유전자 발현 조절인자인 마이크로RNA에 의한 것이라는 사실을 확인하였다. 마이크로RNA는 주로 유전자 발현을 억제하는 기능을 하므로, 마이크로 RNA가 증가하면 유전자는 감소하게 된다 (그림2 참고). 이 결과를 바탕으로 마이크로RNA와 유전자의 변화 사이의 상관관계를 확인했으며, 니코틴에 중독되는 현상과 연계되어 있음을 확인하였다. 본 연구는 니코틴 중독 현상에 마이크로RNA에 의한 유전자 조절현상이 관여하고 있음을 밝힌 것으로, 니코틴 외의 다양한 중독현상의 치료나 금단현상 방지를 위한 치료 등에 마이크로RNA가 이용될 수 있다는 가능성을 제시했다. 특히, 크기가 작은 마이크로RNA는 약물 전달 물질에 삽입하여 체내로 전달이 용이하다고 알려져 있어서 약물치료제 개발에도 활용도가 높을 것으로 보인다. KIST 임혜인 박사는 “최근 담배값의 상승과 더불어 담배중독 및 금연에 대한 관심이 급격히 증가하고 있지만 담배중독 (니코틴중독)의 원인이나 치료법이 확실하지 않았는데, 이번 연구결과를 통해 새로운 담배중독의 원인과 치료 방법 개발의 근간을 만들었다.”고 연구 의의를 밝혔다. 연구결과는 과학 학술지인 사이언티픽 리포트 (Scientific Reports)에 08월 11일자로 게재되었다. * (논문명) Integrated miRNA-mRNA analysis in the habenula nuclei of mice intravenously self-administering nicotine - (제1저자) (한국과학기술연구원 뇌과학연구소 신경과학연구단) 이상준 연구원 - (교신저자) 한국과학기술연구원 뇌과학연구소 신경과학연구단 임혜인 선임연구원 <그림자료> 1. 실험용 생쥐에서 니코틴을 스스로 투여하는 행동장치 (사람에서 자의에 의한 흡연을 가장 가깝게 모방할 수 있는 설치류 행동장치)로 다양한 니코틴의 농도에 따라 체내로 투여되는 니코틴의 양이 어떻게 변화하는지를 실험한 결과이다. 실험용 생쥐가 니코틴에 중독되는 과정에서 니코틴에 의한 자극에 둔감해지게 되어 체내로 투여되는 니코틴 농도가 높아져도 니코틴 투여량을 줄이지 못한다. 참고적으로, 중독이 되지 않은 생쥐의 경우 니코틴 농도가 높아짐에 따라 발생되는 부작용 (메스꺼움, 발작 등) 때문에 투여량을 줄이는 것이 일반적이다. 2. 다양한 종류의 마이크로RNA(윗줄)와 유전자(아랫줄)가 증가(붉은색)하거나 감소(초록색)하는 것을 마이크로어레이 실험을 통해 확인하였다. 마이크로RNA의 조절 작용에 의해 유전자와 반비례양상을 띄며 변화한다.

니코틴 중독, 뇌의 작은 RNA 네트워크가 이유 -흡연에 의한 중독현상의 치료 및 재발 방지에 마이크로RNA 이용가능성 제시 흡연으로 인한 니코틴 중독은 개인의 건강 문제뿐만 아니라 중독 치료를 위한 사회적 비용과 노력이 요구되는 중요한 문제이다. 국내 연구진이 뇌의 마이크로RNA 네트워크를 분석해 니코틴이 중독되는 현상의 원리를 밝혀 니코틴 등 약물 중독치료 연구에 청신호가 켜졌다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 신경과학연구단 임혜인 박사팀은 인간의 흡연과 유사하게 생쥐의 니코틴 중독을 일으키는 행동실험 장비를 이용하여 니코틴에 중독된 생쥐 뇌의 마이크로RNA와 유전자를 통합적으로 분석해, 뇌의 하베뉼라 부위에 위치한 마이크로RNA가 중독에 관여하는 원리를 밝혔다. 뇌속의 해마 (hippocampus) 바로 밑에 위치하는 아주 작은 부위인 하베뉼라 (habenula) 영역은 흡연 시 니코틴에 의한 보상작용이나 금단현상에 관여하는 것이 최근 연구보고로 알려져 있으나, 이러한 현상이 어떠한 기전으로 이루어지는지는 명확히 알려져 있지 않았다. 연구진은 사람이 스스로 흡연하는 것과 유사하게 생쥐가 스스로 니코틴을 투여할 수 있도록 만들어진 행동 실험 장비에서 니코틴에 중독된 생쥐 모델을 만들었다. 그리고 니코틴의 농도를 달리했을 때 생쥐의 니코틴 투여량을 비교했다. 이후, 뇌에서 하베뉼라 영역을 분리하여 마이크로RNA와 유전자의 변화를 니코틴을 투여하지 않은 대조군과 비교하였다. 생쥐는 행동 실험 장비 내에서 버튼을 누르면 정맥에 연결된 관을 통해 니코틴이 몸속으로 들어오게 된다. 이 방식은 기존의 연구자에 의한 약물 주사 방식과는 달리 생쥐가 자발적으로 니코틴을 투여한다는 점에서 인간의 흡연과 유사한 방식으로 니코틴 중독을 일으킨다. 연구진은 하베뉼라 부위의 유전자를 통합적으로 조사했고 그 결과 변화가 두드러지는 유전자들을 확인할 수 있었다. 이러한 유전자는 신경영양인자(neurotrophin), 칼슘 시그널링 경로 등에 관계된 유전자들로 기존 다른 연구에서 흡연 중독 현상과 밀접하다고 보고된 유전자들이다. 또한 이러한 변화가 유전자 발현 조절인자인 마이크로RNA에 의한 것이라는 사실을 확인하였다. 마이크로RNA는 주로 유전자 발현을 억제하는 기능을 하므로, 마이크로 RNA가 증가하면 유전자는 감소하게 된다 (그림2 참고). 이 결과를 바탕으로 마이크로RNA와 유전자의 변화 사이의 상관관계를 확인했으며, 니코틴에 중독되는 현상과 연계되어 있음을 확인하였다. 본 연구는 니코틴 중독 현상에 마이크로RNA에 의한 유전자 조절현상이 관여하고 있음을 밝힌 것으로, 니코틴 외의 다양한 중독현상의 치료나 금단현상 방지를 위한 치료 등에 마이크로RNA가 이용될 수 있다는 가능성을 제시했다. 특히, 크기가 작은 마이크로RNA는 약물 전달 물질에 삽입하여 체내로 전달이 용이하다고 알려져 있어서 약물치료제 개발에도 활용도가 높을 것으로 보인다. KIST 임혜인 박사는 “최근 담배값의 상승과 더불어 담배중독 및 금연에 대한 관심이 급격히 증가하고 있지만 담배중독 (니코틴중독)의 원인이나 치료법이 확실하지 않았는데, 이번 연구결과를 통해 새로운 담배중독의 원인과 치료 방법 개발의 근간을 만들었다.”고 연구 의의를 밝혔다. 연구결과는 과학 학술지인 사이언티픽 리포트 (Scientific Reports)에 08월 11일자로 게재되었다. * (논문명) Integrated miRNA-mRNA analysis in the habenula nuclei of mice intravenously self-administering nicotine - (제1저자) (한국과학기술연구원 뇌과학연구소 신경과학연구단) 이상준 연구원 - (교신저자) 한국과학기술연구원 뇌과학연구소 신경과학연구단 임혜인 선임연구원 <그림자료> 1. 실험용 생쥐에서 니코틴을 스스로 투여하는 행동장치 (사람에서 자의에 의한 흡연을 가장 가깝게 모방할 수 있는 설치류 행동장치)로 다양한 니코틴의 농도에 따라 체내로 투여되는 니코틴의 양이 어떻게 변화하는지를 실험한 결과이다. 실험용 생쥐가 니코틴에 중독되는 과정에서 니코틴에 의한 자극에 둔감해지게 되어 체내로 투여되는 니코틴 농도가 높아져도 니코틴 투여량을 줄이지 못한다. 참고적으로, 중독이 되지 않은 생쥐의 경우 니코틴 농도가 높아짐에 따라 발생되는 부작용 (메스꺼움, 발작 등) 때문에 투여량을 줄이는 것이 일반적이다. 2. 다양한 종류의 마이크로RNA(윗줄)와 유전자(아랫줄)가 증가(붉은색)하거나 감소(초록색)하는 것을 마이크로어레이 실험을 통해 확인하였다. 마이크로RNA의 조절 작용에 의해 유전자와 반비례양상을 띄며 변화한다.